Главное клиническое отличие атипичной депрессии от «классической» униполярной депрессии заключается в наличии у первой, помимо подавленности, реактивного настроения (т. е. человек в ответ на сильный стимул все-таки может получить удовольствие), а также повышенного аппетита, увеличенной длительности сна (до 16–18 часов) и выраженной усталости с тяжестью в руках и ногах (при «классической» депрессии, наоборот, наблюдается понижение аппетита и бессонница). При атипичной депрессии активность стрессорных систем такая же, как и у здоровых людей, или даже ниже.