автордың кітабын онлайн тегін оқу Тиотриазолин в лечении и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы
Н.А.Волошин
И.А.Мазур
И.Н.Волошина
М.И.Загородный
Л.И.Кучеренко
ТИОТРИАЗОЛИН В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
В монографии представлена развернутая характеристика клинического применения оригинального отечественного лекарственного препарата «Тиотриазолин» и его комплексного препарата «Тиодарона» в лечении и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы у взрослых и детей. Препараты «Тиотриазолин» и «Тиодарон» созданы учеными Запорожского государственного медицинского университета и выпускаются украинскими фармацевтическими предприятиями. Тиотриазолин — высокоэффективный, антиоксидантный, мембраностабилизирующий, противовоспалительный, иммуномодулирующий и ранозаживляющий препарат, оказывающий кардиопротекторное, гепатопротекторное и метаболитотропное действия. В клинической практике тиотриазолин широко применяется как кардиопротекторное средство в терапии больных с ишемической болезнью сердца, аритмиями, сердечной недостаточностью и гепатопротекторное — для лечения заболеваний печени разного генеза. Уникальные свойства тиотриазолина позволили значительно расширить сферу его применения при лечении различных заболеваний сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной, мочевыделительной, дыхательной и других систем. Наибольшее количество информации и разрозненного фактического материала накопилось о применении тиотриазолина при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей и взрослых. Возникла необходимость обобщения результатов использования тиотриазолина и его лекарственных форм в кардиологической практике для дальнейшего совершенствования схем назначения препарата, с учетом современных требований. Решение этих задач стало целью написания данной монографии.
Авторы надеются, что монография станет подспорьем в работе врачей семейной медицины и общей практики, кардиологов, терапевтов, педиатров, интернов, провизоров и студентов медицинских вузов.
Рецензенты:
В.Ю. Лишневская — д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела клинической физиологии и патологии внутренних органов ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф.Чеботарева АМН Украины».
И.М. Фуштей — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой терапии, клинической фармакологии и эндокринологии ЗМАПО.
УДК: 615.31: 547.792]. 03
Н.А.Волошин, И.А.Мазур, И.Н.Волошина, М.И.Загородный, Л.И.Кучеренко ТИОТРИАЗОЛИН в лечении и профилактике заболеваний сердечнососудистой системы. – Запорожье, 2015. – 359 с.: табл.55; ил. 17; библиография – 469 источн. ISBN 978-1-329-11499-9.
В монографии представлена развернутая характеристика клинического применения оригинального отечественного лекарственного препарата «Тиотриазолин» и его комплексного препарата «Тиодарона» в лечении и профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы у взрослых и детей. Препараты «Тиотриазолин» и «Тиодарон» созданы учеными Запорожского государственного медицинского университета и выпускаются украинскими фармацевтическими предприятиями. Тиотриазолин – высокоэффективный, антиоксидантный, мембраностабилизирующий, противовоспалительный, иммуномодулирующий и ранозаживляющий препарат, оказывающий кардиопротекторное, гепатопротекторное и метаболитотропное действия. В клинической практике тиотриазолин широко применяется как кардиопротекторное средство в терапии больных с ишемической болезнью сердца, аритмиями, сердечной недостаточностью и гепатопротекторное – для лечения заболеваний печени разного генеза. Уникальные свойства тиотриазолина позволили значительно расширить сферу его применения при лечении различных заболеваний сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной, мочевыделительной, дыхательной и других систем. Наибольшее количество информации и разрозненного фактического материала накопилось о применении тиотриазолина при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей и взрослых. Возникла необходимость обобщения результатов использования тиотриазолина и его лекарственных форм в кардиологической практике для дальнейшего совершенствования схем назначения препарата, с учетом современных требований. Решение этих задач стало целью написания данной монографии.
Авторы надеются, что монография станет подспорьем в работе врачей семейной медицины и общей практики, кардиологов, терапевтов, педиатров, интернов, провизоров и студентов медицинских вузов.
Рецензенты:
В.Ю. Лишневская – д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела клинической физиологии и патологии внутренних органов ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф.Чеботарева АМН Украины»
И.М. Фуштей – д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой терапии, клинической фармакологии и эндокринологии ЗМАПО
ISBN 978-1-329-11499-9
Мультимедийное издательство Стрельбицкого
2015
ВВЕДЕНИЕ
Три года назад была завершена и опубликована монография «Тиотриазолин, тиодарон в лечении сердечно-сосудистой патологии» — Запорожье: «Печатный Мир».- 2012, в которой обобщен опыт применения тиотриазолина в кардиологии, посвященная 20-летию Независимости Украины. Исторически сложилось так, что в год рождения страны было создано НПО «Фарматрон», которое все эти годы занимается разработкой и внедрением в медицинскую практику оригинальных отечественных лекарственных препаратов. Одним из таких препаратов стал «Тиотриазолин», который 20 лет назад разрешен МЗ Украины к медицинскому применению, после успешного завершения проведения II-й стадии клинических испытаний в 1994 году. В тот уже далекий год никто не мог предположить, что тиотриазолин станет брендом отечественной фармации и медицины. Внедрение препарата в медицинскую практику стало знаковым событием в научном мире. Страна получила первый отечественный оригинальный лекарственный препарат, который прошел все этапы создания — от момента синтеза молекулы Запорожскими фармацевтами, наработки субстанции, разработки лекарственных форм до клинического внедрения тиотриазолина как эффективного лекарственного препарата в медицинскую практику Украины и многих стран СНГ. Ведущую роль в создании такого нового прогрессивного направления организации научных исследований и внедрения научных разработок в практику сыграл профессор И.А. Мазур, который сумел сплотить и направить на достижение благородной цели научные коллективы ЗГМУ (г. Запорожье), ДГМА (г. Днепропетровск), ГНЦЛС и НФУ (г. Харьков), НМУ им. акад А.А. Богомольца и НИИ Фармакологии и Токсикологии, АМН Украины (г. Киев), ТГМУ им. Горбачевского (г. Тернополь) и других. Путем колоссальных усилий, научного поиска и напряжения было синтезировано несколько тысяч новых биологически активных соединений, из которых только одно в 1994 году стало первым отечественным лекарственным препаратом «Тиотриазолином».
Здравоохранение Украины находится в стадии реформирования. Осуществляется системный переход от участкового принципа оказания медицинской помощи к семейной медицине, что в значительной степени изменяет подходы к лечению заболеваний. На уровне первичного звена оказания медицинской помощи населению и проведения профилактики заболеваний — центральной фигурой становятся врачи общей практики и особенно семейные врачи. В современных сложных экономических условиях перед эти врачами стоит сложная задача: из большого арсенала лекарственных средств выбрать для лечения больных наиболее эффективные, малотоксичные препараты с широким спектром действия, но недорогие по стоимости. Одним из таких лекарственных средств является первый отечественный оригинальный препарат — «Тиотриазолин», широко используемый в клинической практике. В предыдущих монографиях мы предсказывали появление отдельных монографий по применению препарата тиотриазолина в кардиологии, гастроэнтерологии, офтальмологии и других областях медицины, так как количество информации о механизмах действия препарата и его особенностях применения в различных областях медицины неуклонно увеличивается. Широкое использование препарата в медицинской практике обусловлено его уникальными свойствами — проявлять антиоксидантное, антиишемическое, противовоспалительное, мембранопротекторное, иммуномодулирующее, ранозаживляющее, антиапоптическое, метаболитотропное действие при лечении патологических процессов в органах. Очень низкая токсичность препарата, практически отсутствие противопоказаний, широкий спектр фармакологического действия и высокая совместимость предоставляют врачам широкие возможности при его назначении, как в качестве монотерапии, так и в комплексе с другими лекарственными средствами различных фармакологических групп.
На основании собственного опыта и обобщения клинической практики использования тиотриазолина представленного в литературе за последние годы, мы попытались раскрыть особенности применения тиотриазолина и его лекарственных форм врачами при лечении и особенно профилактике сердечно-сосудистой патологии. Если пятнадцать лет назад к применению метаболитотропных препаратов при лечении сердечно-сосудистой патологии относились отрицательно, а вопрос целесообразности метаболиторопной терапии в кардиологии был дискуссионным, то в настоящее эти препараты рекомендовано включать в схемы лечения заболеваний сердца ассоциациями кардиологов США, Европы, России и Украины. Под таким углом рассматриваются особенности применения тиотриазолина в кардиологической практике. Обращаем внимание, что в отличие от предыдущих монографий, представленная монография посвящена исключительно особенностям клинического применения тиотриазолина при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы у взрослых и детей в Украине и странах СНГ. Нам удалось собрать более 500 источников посвященных изучению применения тиотриазолина в клинике, среди которых ссылки на 140 диссертаций и авторефератов диссертаций, в которых приведена информация о тиотриазолине. Такая широкая библиография позволит интересующимся ученым, врачам, интернам облегчить поиск информации о тиотриоазолине и помочь составить о нем разностороннее представление.
Первая отечественная субстанция «тиотриазолин» служит основой для создания новых комплексных украинских препаратов: «Тиоцетам», «Тиодарон», «Индотрил» и др. В современных условиях отечественными производителями выпускается: субстанция «Тиотриазолина» и его лекарственные формы — таблетки, инъекционные растворы, глазные капли, мазь и суппозитории; инъекционный раствор и таблетки «Тиоцетам»; таблетки «Тиодарон». Ноотропный и нейропротекторный препарат «Тиоцетам» стал одним из приоритетных препаратов выбора при лечении патологии центральной нервной системы и введен в стандартные схемы лечения ишемического инсульта, энцефалопатии и травмы головного мозга, что требует обобщения и написания отдельной монографии. Лекарственный препарат «Тиодарон» применяют в кардиологии для лечения аритмий сердца. «Тиодарон» — комплексный препарат тиотриазолина и амиодарона, который все более широко применяется в клинике. Однако опыт применения его в кардиологии достаточно мало освещен в литературе. В монографии впервые обобщены особенности клинического применения комплексного препарата тиотриазолина антиаритмического действия «Тиодарона» для лечения сердечно-сосудистой патологии.
Монография состоит из девяти глав. В каждой главе или подглаве приводится краткое описание патогенеза заболевания и механизма действия препарата на звенья его патогенеза. Затем подробно описаны особенности применения тиотриазолина и его лекарственных форм (таблеток и инъекционных растворов) при лечении различных форм сердечно-сосудистой патологии, с четким указанием доз и курсов лечения, что несомненно будет представлять интерес для практикующих врачей. По нашему мнению, это значительно поможет врачам индивидуализировать назначение препарата в каждом конкретном случае. Почти в каждом случае после включения в схемы лечения различных лекарственных форм «Тиотриазолина» мы обращали внимание на снижение риска развития осложнений вплоть до фатальных, что раскрывает новые возможности применения препарата для профилактики заболеваний. Как в предыдущей монографии мы намерено привели результаты двойного слепого, многоцентрового, исследования на превышающую эффективность комбинированной терапии, включающей тиотриазолин по сравнению со стандартной терапией пациентов с ИБС, стабильная стенокардия напряжения II–III ФК. Эти результаты представляют интерес для широкого круга семейных врачей и узких специалистов, работающих в области кардиологии. Максимально, как только возможно, в тексте представлены критерии эффективности применения препаратов с позиций доказательной медицины, что позволит врачам сопоставлять собственные полученные результаты с данными литературы. Каждая подглава посвящена особенностям назначения тиотриазолина и его эффективности при лечении различных форм сердечно-сосудистой патологии. В отдельную главу выделены аддитивные и плейотропные эффекты применения тиотриазолина при лечении сердечно-сосудистой патологии, которые описаны разными независимыми авторами как положительный дополнительный эффект действия препарата, что несомненно необходимо учитывать особенно при полипрагмазии сочетанной сердечно-сосудистой патологии.
В монографии максимально представлен опыт работы с тиотриазолином в странах СНГ. Учитывая монотематичность монографии, мы сочли целесообразным привести в конце книги максимально полный (на сегодняшний день) список литературных данных о механизме действия препаратов, специфике их использования в кардиологии. Такой поход позволит всем, кого заинтересовали идеи, подходы к лечению заболеваний и их результаты при использовании тиотриазолина и тиодарона, обратиться напрямую к первоисточнику для углубления своих знаний.
В двадцатилетний юбилей применения тиотриазолина в клиниках страны ученые НПО «Фарматрон» продолжают разрабатывать новые лекарственные препараты антиоксидантного, метаболитотропного, кардиотропного и антигипертензивного действия для профилактики и лечения заболеваний населения страны.
Коллектив авторов отдает себе отчет, что в полной мере в рамках монографии о тиотриазолине и его комплексных лекарственных формах осветить все стороны действия препаратов в клинике не представляется возможным. Поэтому заранее приносим извинения тем научным работникам и врачам, чьи научные публикации не вошли в разделы монографии. Тем не менее, мы стремились активизировать интерес врачей, научных работников, интернов и провизоров к этим препаратам. Представленный в монографии обобщенный опыт применения тиотриазолина и тиодарона в медицинской практике может стать хорошим подспорьем для семейных врачей, перед которыми ставится задача лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы на первичном уровне оказания медицинской помощи.
ГЛАВА 1
20-ЛЕТНЯЯ ИСТОРИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ТИОТРИАЗОЛИНА В МЕДИЦИНЕ
Прошло 20 лет с момента разрешения МЗ Украины к медицинскому применению препарата «Тиотриазолин», после успешного завершения проведения II-й стадии клинических испытаний в 1994 году. Это стало знаковым событием в научном мире. Страна получила первый отечественный оригинальный лекарственный препарат, который прошел все этапы создания — от момента синтеза молекулы Запорожскими фармацевтами, наработки субстанции до клинического внедрения тиотриазолина как лекарственного препарата в медицинскую практику Украины и многих стран СНГ [Иноятова Ф.И. и др., 2007; Голейко М.В. и др., 2009; Чекман И.С., 2010–2012; Черных В.П., 2010; Мазур И.А., Волошин Н.А., Визир В.А. и др., 2012].
Последние 10 лет здравоохранение Украины находится в стадии реформирования системы. Происходит сложный переход от участкового принципа оказания медицинской помощи к семейной медицине, что в значительной степени изменяет подходы к лечению заболеваний. Семейный доктор или врач первичного уровня становятся центральной фигурой в оказании медицинской помощи пациентам и профилактики заболеваний населения. Перед ними стоит сложная задача: из большого арсенала предлагаемых лекарственных средств выбрать для лечения пациентов наиболее эффективные, малотоксичные препараты с широким спектром действия, но недорогие по стоимости. Таким лекарственным средством является первый отечественный оригинальный препарат «Тиотриазолин», используемый в клинической практике с 1994 года. На сегодняшний день, по крылатому выражению профессора В.П. Черных (2010), препарат «Тиотриазолин» стал брендом отечественной фармации и медицины. История же создания препарата и внедрения его в практику насчитывает более 40 лет, и она стала частью общей истории развития отечественной фармацевтической и медицинской науки, что на данном этапе уже требует глубокого осмысления и научного обобщения.
Начиная с 60-х годов двадцатого столетия на кафедре фармацевтической химии Запорожского государственного медицинского университета под руководством профессора И.А. Мазура велся целенаправленный поиск новых биоактивных соединений среди пяти-, шестичленных азагетероциклических соединений и их конденсированных аналогов. Эти трудоемкие сложные исследования проводились совместно с сотрудниками кафедр медико-биологического профиля (фармакологии, анатомии человека, микробиологии, нормальной физиологии и других) Запорожского государственного медицинского университета, Национального фармацевтического университета, Государственного научного центра лекарственных средств, Львовского государственного медицинского университета им. Д. Галицкого. В результате проведенных исследований было синтезировано более 10 тыс. новых веществ, у большинства из которых изучены биологические свойства. Данные исследований позволили выявить большое количество соединений, обладающих высокой биологической активностью. Способы получения, а также биологическая активность данных соединений защищены авторскими свидетельствами бывшего СССР (1964–1991), патентами Украины и Российской Федерации (1991–2014).
В 1986 году в качестве потенциального лекарственного препарата было удачно отобрано вещество Е-8252 (в дальнейшем тиотриазолин). Научными коллективами ряда вузов и НИИ были изучены его фармако-технологические характеристики, проведено доклиническое изучение действия препарата (специфическая активность, острая и хроническая токсичность, мутагенность, канцерогенность и т. п.), а также разработаны АНД (ВФС, регламенты получения субстанции и лекарственных форм). Работы по дальнейшему изучению фармакологических свойств и безвредности препарата были начаты в период существования СССР и продолжились в независимой Украине. В этот сложный переломный период для страны у многих опускались руки, но именно в такие времена появляются первопроходцы, возникают грандиозные идеи и звездные проекты. Несмотря на все социальные и экономические сложности профессор И.А. Мазур с большим энтузиазмом работает над препаратом. В 1991 году он с группой коллег создает научно-производственное объединение «Фарматрон», в которое собирает единомышленников — профессоров Грошевого Т.А., Стеца В.Р., Волошина Н.А. Добивается проведения клинических испытаний препарата, становится одним из организаторов проведения научной конференции по фармакологическим свойствам тиотриазолина и результатам клинических испытаний.
Приводим хронологию этих событий. Изучение общетоксического действия тиотриазолина проводилось с 1989 по 1991 годы, в соответствии с требованиями ФК МЗ СССР. С 1983 по 1993 год было проведено изучение токсичности, фармакодинамики, специфической активности, мутагенного, канцерогенного действий сотрудниками кафедр фармакологии, нормальной анатомии, гистологии, биохимии, физиологии Запорожского медицинского университета и Харьковского фармацевтического университета под руководством Заслуженного деятеля науки и техники Украины, академика АТК профессора И.А. Мазура, Заслуженного деятеля науки и техники Украины, профессора В.В. Дунаева, Заслуженного деятеля науки и техники Украины, профессора Н.А. Волошина, профессора В.Р. Стеца, профессора С.М. Дроговоз, профессора В.С. Тишкина. Промежуточные и окончательный отчеты по результатам изучения общетоксического действия тиотриазолина, были представлены в Фармакологический Комитет МЗ СССР и Фармакологический Комитет МЗ Украины (в настоящее время Фармакологический Центр МЗ Украины). В те годы по материалам доклинического изучения свойств тиотриазолина были защищены первые три докторские и 11 кандидатских диссертаций (список диссертаций приведен в конце главы).
В результате проведенных исследований было доказано, что тиотриазолин — высокоэффективное лекарственное средство с широким спектром действия, обладающее антиоксидантной, мембраностабилизирующей, противоишемической, антиаритмической, иммуномодулирующей, противовоспалительной, холатостимулирующей, противовирусной и стимулирующей регенерацию клеток активностью.
Клинические испытания препарата проводились в 1989–1993 годах. Первая фаза клинических испытаний проведена с разрешения ФК МЗ СССР в клиниках ВМА им. С.М.Кирова (г. Ленинград, ныне г. Петербург) и НИИ геронтологии АМН СССР. В соответствии с существовавшими требованиями ФК МЗ СССР, разрешение на проведение второй фазы клинических испытаний для новых оригинальных препаратов (каким являлся тиотриазолин) возможно было только после проведения полномасштабного изучения эмбриотоксического, мутагенного, канцерогенного действия препарата. Разрешение на проведение таких исследований было дано в 1989 году Фармакологическим комитетом МЗ СССР. На протяжении 1989–1991 годов Фармакологический комитет МЗ СССР осуществлял ежегодный контроль за проведением изучения эмбриотоксического, мутагенного, канцерогенного действия препарата. После окончания трехлетнего изучения возможного канцерогенного действия препарата, с разрешения ФК МЗ Украины (1992), так как, на тот период ФК МЗ СССР прекратил функционирование, была проведена в 1993 году вторая фаза клинических испытаний на клинических базах Фармакологического комитета МЗ Украины — медицинских вузов и научно-исследовательских институтов городов Донецка, Запорожья, Киева, Харькова.
В декабре 1993 года, на научно-практической конференции «Перспективы создания синтетических гепатопротекторов в Украине: антраль и тиотриазолин» (г. Харьков) всесторонне обсуждались итоги пятилетнего доклинического исследования, фармакологического действия и клинического применения тиотриазолина. В работе конференции принимал участие широкий круг ученых, изучающих фармакологические и клинические эффекты тиотриазолина, разработчиков препарата и представителей ФК Украины, после которой было принято обращение к ФК МЗ Украины о разрешении препарата к клиническому применению.
Финансирование исследований проводило НПО «Фарматрон», которое уже активно внедряло научные разработки в ветеринарию и сельское хозяйство. Результатом научной работы ученых НПО «Фарматрон» в сотрудничестве с биологами, фармакологами и ветеринарными врачами было создание на основе тиотриазолина 8 лекарственных препаратов для ветеринарии (Имзауф, Виразол, Витурол, Диверцид, Азокаптрин, Трикаптол, протективный инъекционный раствор и таблетки Вирутрицида) и налажен их промышленный выпуск. Полученный первый опыт внедрения научных разработок в практику ветеринарии стал основой для эффективного внедрения лекарственного препарата тиотриазолина в медицинскую практику. При поддержке обладминистрации НПО «Фарматрон» (генеральный директор Миюц А.А.) на конкурсной основе получал кредиты Инновационного фонда Запорожской областной администрации для налаживания промышленного выпуска препарата и продвижения лекарственных форм тиотриазолина на фармацевтический рынок. Кредиты досрочно были возвращены государству. Это был один из наиболее успешных инновационных проектов. По результатам организационной и научной деятельности НПО «Фарматрон» был признан лучшим предприятием области и награжден почетным знаком «Золотой дельфин».
1994 год стал рубиконом для препарата «Тиотриазолин». После успешного завершения проведения II-й стадии клинических испытаний препарат «Тиотриазолин» был разрешен МЗ Украины к медицинскому применению. Тиотриазолин стал первым отечественным украинским оригинальным лекарственным препаратом. От момента синтеза фармацевтами университета субстанции до клинического внедрения «Тиотриазолина» как лекарственного препарата прошло более 10 лет. Руководство АО «Галичфарм» первым поверило в препарат и в 1994 году наладило промышленный выпуск инъекционных растворов и таблеток «Тиотриазолина». В настоящее время отечественными производителями выпускается субстанция тиотриазолина и его лекарственные формы: таблетки, инъекционные растворы, мазь, суппозитории, глазные капли и комплексные препараты — инъекционный раствор и таблетки «Тиоцетам» и «Тиодарон». Производство субстанции тиотриазолина и его лекарственных форм налажено такими фармацевтическими заводами, как АО «Галичфарм» (инъекционный раствор 1 % и 2,5 %, таблетки по 0,1 и 0,2 г); АО «Красная звезда», г. Харьков (мазь 2 %); «Завод Реактив» (субстанция); «Опытный завод ГНЦЛС» (глазные капли); ЗАО «Лекхим», г. Харьков (суппозитории по 0,2 г); АО «Галичфарм» (таблетки «Тиоцетам»), корпорация «Артериум» (таблетки по 0,1 г и 0,2 г тиотриазолина, тиоцетама и тиодарона), что представлено в табл.1.1.
Таблица 1.1. Перечень лекарственных препаратов и их производителей, представленных в «Государственном реестре лекарственных средств Украины» Государственного экспертного центра Министерства здравоохранения Украины.
Подводя итоги научно-практической конференции «Перспективы создания гепатопротекторов в Украине: антраль — тиотриазолин» (г. Харьков), посвященной итогам изучения и возможности внедрения в клиническую практику синтетических гепатопротекторов, председатель конференции профессор А.В. Стефанов (1993) предсказал перспективное будущее для применения тиотриазолина в медицине. На наших глазах его предсказание сбылось. Лекарственный препарат «Тиотриазолин» широко применяют в кардиологии, терапии, неврологии, хирургии, гинекологии, урологии, педиатрии, офтальмологии, стоматологии и других областях медицины.
В основе противоишемического действия тиотриазолина лежит его способность усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ, стабилизировать метаболизм кардиомиоцитов. Тиотриазолин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных участках миокарда. Тиотриазолин активирует антирадикальные ферменты — супероксиддисмутазу и каталазу, антиперекисный фермент глутатионпероксидазу, способствует более экономному расходу эндогенного антиоксиданта — токоферола [Дунаев В.В. и др., 1994–1998; Беленичев И.Ф. и др., 1996–2010]. Препарат тормозит образование начальных и конечных продуктов реакции перекисного окисления липидов в патологически измененных тканях, тем самым защищая структурно-функциональную целостность мембран кардиомиоцитов. Тиотриазолин снижает чувствительность миокарда к адренергическим кардиостимулирующим воздействиям катехоламинов и препятствует прогрессивному угнетению сократительной функции сердца, развитию нарушений ритма сердечных сокращений. Стабилизирует зону некроза и уменьшает зону ишемии миокарда. Тиотриазолин повышает устойчивость кардиомиоцитов к гипоксической, циркуляторной и гемической гипоксии. Противовоспалительное действие тиотриазолина обусловлено уменьшением явлений отека в измененных тканях и улучшением процессов микроциркуляции за счет снижения вязкости крови. Результаты эффективного внедрения тиотриазолина в медицинскую практику в 90-х годах прошлого столетия способствовало возрождению интереса ученых к метаболитотропной терапии ишемической болезни сердца, эффективность которой ставили под сомнение или вообще отрицали. В настоящее время метаболитотропная терапия заняла достойное место в комплексном лечении сердечно-сосудистых заболеваний, как в нашей стране, так и за рубежом [Амосова Е.Н., 2000; Пархоменко А.Н., 2001; Чекман И.С. и др., 2003; Визир В.А., Волошина И.Н., Волошин Н.А. и др., 2006; Дорошкевич І.О., Яковлева О.О., 2006; Гейченко В.П., Курята А.В., Мужчиль О.В., 2007; Козловский В. И. и др., 2008; Приходько В.Ю., 2009; Нетяженко В.З., Мальчевская Т.И., Мишанич Г.И. и др., 2010; Беловол А.Н., Князькова И. И., 2012; Савченко М.А., Тетерюков А.А., Савченко А.А., 2012].
В последние годы экспериментальными исследованиями на крысах с генетически обусловленной спонтанной артериальной гипертензией доказано положительное влияние метаболической терапии, включающей тиотриазолин, на структурно-функциональное состояние миокарда и сосудов, восстановление осмотических свойств мембран эритроцитов, спектр жирных кислот, антиоксидантные процессы и проявления отека межклеточного вещества миокарда [Загородний М.І., Стеченко Л.О., Куфтирева Т.П., Свінціцький А.С., 2009; Загородний М.І., 2014]. Совместное применение тиотриазолина с карведилолом вызывает нормализацию количества РНК в ядрах и приводит к наиболее выраженным изменениям количественных показателей плотности ядер кардиомиоцитов, что является одним из патогенетических механизмов эффективности метаболических препаратов при артериальной гипертензии [Чекман И. С., Горчакова Н. А., Французова С. Б. и др., 2005; Мазур І.А., Бєлєнічев І.Ф., Колесник Ю.М. та інш., 2010; Загородний М.І., 2011; Приходько В.Ю., 2009; Загородний М.І., Свінціцький А.С., 2013].
Учитывая широкий спектр фармакологического действия и применения препарата, целесообразно кратко описать историю его внедрения в клинику. Первоначально препарат применяли в виде таблеток по 0,1 г или 1,0 % и 2,5 % инъекционных растворов. В работах академика НАН и АМН Украины профессора А.Д. Визира с сотрудниками (1993–1995) впервые была показана высокая эффективность применения препарата при лечении стабильной стенокардии напряжения, постинфарктном кардиосклерозе и хронической недостаточности кровообращения. Было установлено, что препарат «Тиотриазолин» улучшает процессы метаболизма миокарда и повышает его сократительную способность. Включение тиотриазолина в комплексную схему лечения больных с аритмиями способствует нормализации сердечного ритма и уменьшению вязкости крови. По материалам этих исследований тиотриазолин был рекомендован для лечения больных с различными формами ИБС, в том числе и с инфарктом миокарда.
Профессор И.К. Следзевская и соавторы (1993) установили, что тиотриазолин на фоне базисной терапии инфаркта миокарда способствовал более быстрому регрессу болевого синдрома, оказывал стабилизирующий эффект на зону некроза миокарда, предотвращал развитие отягощенного течения инфаркта и его рецидивов. Одновременно проф. В.А. Бобров (1993), проф. Б.Н. Безбородько (1995) установили способность препарата предупреждать развитие левожелудочковых аритмий в остром периоде инфаркта миокарда. Антиаритмический эффект действия тиотриазолина обоснован в ряде работ [Тишкин В.С., 1991; Береговая Е.В., 1991–2002]. Вышеизложенные результаты исследований позволили сделать заключение о возможности использования тиотриазолина для лечения острого инфаркта миокарда. В настоящее время антиаритмический эффект действия тиотриазолина показан при лечении стенокардии, кардиосклероза, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, тиреотоксикоза, которые как правило сопровождаются нарушениями сердечного ритма [Бобров В.А. и др., 1993; Визир А.Д., 1993; Гагарина А.А., Мазурец А.Ф., Ушаков А.В. 1999; Сорока Н. Ф., Савченко М. А., Суббота, И. В. и др., 2008; Нетяженко В.З., Залевской Т.Д., 2008; Лоллини В.А. Лысенко Т.Ф., Андаралова Л.Г. и др., 2010; Савченко М.А., Ярмолович В.В., Власенкова Е.С., Борис М.А., 2013].
Профессор С.Н. Поливода и соавторы (1994) доказали эффективность препарата «Тиотриазолин» у больных с постинфарктной стенокардией (стенокардия покоя в раннем постинфарктном периоде — через 10–14 дней после возникновения инфаркта миокарда). По материалам этих исследований была защищена первая клиническая кандидатская диссертация по специальности «кардиология» [Сыволап В.В., 1994].
Большой интерес представляют фундаментальные работы по изучению эффективности и механизмов действия ряда метаболических средств на различные функции организма стареющего человека, в том числе сердечно-сосудистую систему [Дунаев В.В., Визир В.А., Крайдашенко О.В. и др., 1990–1995]. Отмечено, что их применение положительно сказывается на состоянии организма пожилых и старых людей: улучшается функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, повышается сократительная способность миокарда, нормализуется реактивность и расширяется диапазон приспособительных механизмов, повышается устойчивость к стрессорным воздействиям. Эти наблюдения открывали большие перспективы в отношении применения тиотриазолина при лечении ИБС у лиц пожилого и старческого возраста.
Работами В.В. Дунаева и соавторов (1993–1997) было показано положительное влияние нового средства тиотриазолина с метаболическим типом действия на эффективность антиангинальной терапии у больных ИБС пожилого возраста. Все исследуемые показатели сравнивались с идентичными параметрами лиц контрольной группы, в лечении которых применялись лишь базисные средства. При исследовании параметров электрокардиотопографии оказалось, что все изучаемые показатели, характеризующие степень выраженности ишемии миокарда у больных, леченных тиотриазолином, имели положительную динамику по сравнению с контрольной группой, чему была посвящена докторская диссертация О.В. Крайдашенко (1996). Доказано положительное влияние тиотриазолина на состояние кардиогемодинамики у больных пожилого и старческого возраста с ИБС. Тиотриазолин заметно снижал общее периферическое сопротивление сосудов, достоверно увеличивал объем сердечного выброса с прогрессивным снижением расхода энергии миокардом. Наряду с этим, в группе больных, получавших тиотриазолин, повышалась толерантность к физической нагрузке, что сопровождалось заметным ростом величины иннотропного резерва миокарда [Визир А.Д., Крайдашенко О.В., Березин А.Е., 1996–1999]. Итак, первый отечественный кардиопротекторный препарат был рекомендован к применению в комплексной терапии ИБС у лиц пожилого и старческого возраста, что было внедрено в Институте геронтологии НАМН Украины и продолжает активно изучаться под руководством академика НАМН Украины, профессора О.В. Коркушко и профессора В.Ю. Лишневской (2008–2014).
Исследование параметров свободно-радикального перекисного окисления липидов показало, что в результате проведенного лечения тиотриазолином у больных с патологией сердца значительно снизилась активность процессов ПОЛ. Это проявилось в выраженном снижении концентрации диеновых коньюгатов, малонового диальдегида и в увеличении пула эндогенного α-токоферола по сравнению с другими группами наблюдения [Визир А.Д. и др., 1993–1995; Безбородько Б.Н. и др., 1995].
Параллельно с внедрением препарата в кардиологию, тиотриазолин начали применять при лечении заболеваний печени и других внутренних органов, учитывая его высокие гепатопротекторные свойства [Стец В.Р., 1988–1993; Дроговоз С.М., Сальникова С.И., 1995–1996]. Исследования эффективности влияния тиотриазолина на динамику заболеваний проводилось у больных с вирусным гепатитом, хроническим токсическим гепатитом (алкогольной и лекарственной этиологии) механической желтухой, желчекаменной болезнью, циррозом, эндотоксическим поражением печени при перитоните, травме печени и кишечника [Гусак И.В. и др., 1992; Хворостинка В.Н. и др., 1992–1998; Выговский В.П. и др., 1993–1994; Сырбу И.Ф. и др., 1995]. При всех видах патологии печени была показана высокая антиоксидантная активность препарата, который быстро устранял из крови и тканей продукты свободно-радикального окисления — главный повреждающий фактор гепатоцитов. Нормализация функции гепатоцитов приводила к устранению гипербилирубинемии — снижалось содержание общего билирубина и его фракций в сыворотке крови до уровня здоровых людей, что происходило эффективнее и быстрее, чем при назначении карсила, силибора, фламина, эссенциале. После назначения тиотриазолина устранялись или уменьшались проявления диспептического синдрома и выраженность астено-вегетативных нарушений.
При хроническом гепатите нарушаются метаболические процессы в клетках печени с поражением клеточных мембран и цитолизом гепатоцитов, сопровождающиеся повышением уровня содержания трансаминаз. Тиотриазолин, обладая выраженным мембранопротекторным действием, снижал уровень АЛТ до нормальных показателей через 3–4 дня у больных гепатитом [Тесленко В.Г. и др., 1993]. Параллельно в ряде работ было установлено выраженное влияние тиотриазолина на уменьшение в сыворотке ACT, с одновременным снижением уровня ГТП у больных с токсическим гепатитом. [Гусак И.В., 1992; Сырбу И.Ф. и др., 1994–1998; Бибик Е.Ю., Фомина К.А., Ющак М.В., 2009].
Нарушение белково-синтетической функции гепатоцитов является патогномоничным проявлением поражения печени. По данным профессора В.Н. Хворостинки, после назначения тиотриазолина у больных, страдающих гепатитом, устранялась диспротеинемия. Достоверно повышался уровень общего белка и альбуминов — один из характерных положительных эффектов назначения препарата, что отмечено практически всеми исследователями, кто впоследствии изучал механизм действия тиотриазолина [Бородина Н.В., 1999; Муренець Н.О., Орловський В.Ф., 2010; Ільюк І.А., 2014].
После применения тиотриазолина улучшается дезинтоксикационная функция печени, о чем свидетельствует нормализация уровня мочевины, билирубина, белков и глюкозы в крови [Гусак И.В., 1992; Сырбу И.Ф. и др., 1994–1998]. Одновременно с устранением воспалительного процесса после назначения тиотриазолина уменьшались явления холестаза. Достоверно увеличивалось или нормализовалось содержание общих липидов, свободного и связанного холестерина, триглицеридов даже у больных с циррозом печени. У больных с алкогольной гепатопатией после курса лечения тиотриазолином, отмечена тенденция к снижению содержания в сыворотке холевых кислот. Работами профессора Е.Н. Стародуба и его сотрудников (2002–2007) достоверно доказана высокая эффективность тиотриазолина при алкогольной болезни печени. Результаты исследований школы академика НАМН Украины Е.М. Нейко (2005–2012) показали перспективность применения препарата у больных циррозом печени.
Работами крымских ученых доказана высокая эффективность тиотриазолина при лечении острого панкреатита [Фомочкин И.И. и др., 1997–1998]. Тиотриазолин оказывал выраженное противовоспалительное и дезинтоксикационное действие при купировании болей и устранении признаков деструкции поджелудочной железы, что в последующем подтверждено в ряде работ [Лазарчук Т. Б., 2000; Мельничук З.А., 2004; Токаренко О.І., 2003].
Очень перспективными оказались работы, выполненные под руководством Б.С. Безуглого и соавторов (1996–1998), С.Ф. Максименко и соавторов (1995–1997) по комплексному применению глазных капель 0,1 % тиотриазолина для лечения оптикопатий, травм и ожогов глаз. В результате проведенных исследований было защищено три кандидатские диссертации. Глазные капли «Тиотриазолина» стали широко применять в офтальмологической практике, как в Украине, так и в странах СНГ для лечения травмы и ожоговых повреждений глазного яблока; воспалительных и дистрофических заболеваниях роговицы; вирусных конъюнктивитах и кератитах и возрастной катаракте [Сухина Л.А., Самі С.Ю. Альсаіді, 2007–2010; Камилов Х.М. и др., 2012].
Тиотриазолин обладает иммуномодулирующим действием [Малыжев В.А., Волошин Н.А. и др., 1993–1996; Холодный В.А., 1997; Литус Е.И., 2009; Волошина І.М., 2012–2013]. У больных отмечено снижение или нормализация количества больших, средних, малых лимфоцитов и циркулирующих иммунных комплексов под действием тиотриазолина. При остром холецистите, травматических поражениях печени и послеоперационном периоде наблюдалась нормализация общего количества Т-лимфоцитов и активных Т-лимфоцитов, а также увеличивалось содержание гамма-глобулина. Иммуномодулирующие свойства тиотриазолина влиять на врожденный и адаптивный иммунитет подтверждены экспериментальными и клиническими исследованиями, как во взрослом, так и в детском возрастах [Заболотный Д.И. и др. 2001; Мельников О.Ф. и др., 2002–2003; Коляда Т.И., Шушляпина Н.О., 2007; Литус В.И., 2009; Муренець Н.О., Орловський В.Ф., 2010; Волошин В.М., 2012; Волошина І.М., 2013].
Способность тиотриазолина влиять на различные звенья клеточного и гуморального иммунитета позволили расширить сферы его применения в комплексной терапии заболеваний верхних дыхательных путей и легких [Заболотный Д.И. и др. 2001; Мельников О.Ф. и др., 2002–2003; Коляда Т.И., Шушляпина Н.О., 2007; Ільюк І.А., 2014; Кривенко В.В., 2014].
Ранозаживляющее, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие тиотриазолина нашло применение в стоматологии для влияния на регенераторные процессы в слизистой десен [Бучковська А.Ю., 1999; Голейко М. В., 2003], что послужило толчком к созданию мази «Тиотриазолина» [Мазур І.А., Стець В.Р., Волошин М.А и др., 2003]. Высокая эффективность применения тиотриазолина для лечения патологии десен, пародонта и периодонта сделало препарат популярным у стоматологов, и он входит в алгоритм медикаментозной композиции в комплексном лечении пациентов из сочетанными поражениями тканей пародонта и периодонта [Голейко М. В., 2013; Демкович А.Е., Бондаренко Ю.И., 2013].
С разработкой новой лекарственной формы тиотриазолина, первоначально в виде свечей, которые готовили ex tempore, а затем в виде официнальной формы (в виде суппозиториев «Тиотриазолина»), препарат начали применять в гинекологической практике. При лечении патологии шейки матки [Волошина Н.Н., Луценко Н.С. и др., 1997–2009] и фармакотерапии угрозы прерывания беременности у возрастных первородящих и при анемиях [Бибик В.В., 2001–2003; Резниченко Г. И, 2007]. В настоящее время, препарат выпускается АО «Лекхим», (г. Харьков) под названием «Далмаксин».
Приказом Министра здравоохранения Украины с 1999 года препарат «Тиотриазолин» введен в перечень жизненно важных препаратов. С этого периода рамки назначения тиотриазолина и его лекарственных форм постоянно расширяются. Препарат начинают широко применять при заболеваниях разных органов и систем органов. Одновременно продолжаются исследования по изучению механизмов действия и особенностей назначения тиотриазолина при различной патологии научными коллективами медицинских ВУЗов и НИИ Запорожья, Киева, Нижнего Новгорода, Витебска, Минска, Ташкента, Харькова, Черновцов, Тернополя, Львова, Симферополя, Луганска, Днепропетровска, Одессы, Киева. Препарат вышел за рамки лабораторий и начал жить своей самостоятельной жизнью, активно конкурируя с зарубежными аналогами.
Для обобщения опыта применения препарата в медицине, оценки достигнутого и выработки перспектив применения препарата в дальнейшем, в 2002 году была проведена научно-практическая конференция «Тіотриазолін — підсумки та перспективи використання в медицині» на базе Запорожского государственного медицинского университета. На конференции отмечалось, что тиотриазолин постепенно занял достойное место среди фармакологических средств, которые используют врачи при лечении заболеваний сердца и внутренних органов.
Субстанция тиотриазолина, созданная учеными Украины, является оригинальным продуктом — первой отечественной субстанцией. Синтез оригинальных субстанций — это главная задача современной фармации и фармакологии, открывающая неограниченные возможности для создания лекарственных средств. Субстанция препарата тиотриазолина послужила основой для создания новых комплексных украинских препаратов: «Тиоцетам», «Тиодарон», «Индотрил». Необходимо подчеркнуть, что синтез субстанции и выпуск лекарственных форм тиотриазолина — таблеток, инъекционных растворов, глазных капель, мази, суппозиториев и комплексных препаратов налажен отечественными производителями (заводом химических реактивов «НТК институт монокристаллов НАНУ», АО «Галичфарм», ОАО «Киевмедпрепарт», ООО «Опытный завод ГНЦЛС», ОАО ХФЗ «Красная звезда», АО «Лекхим-Харьков», Корпорацией «Артериум»).
На сегодняшний день препарат широко применяется в Украине, и с каждым годом к нему растет интерес врачей. С 1994 года постоянно увеличивается выпуск препарата. Только за первые 15 лет производители препаратов «Тиотриазолина» АО «Галичфарм», «Киевмедпрепарат» Корпорации «Артериум» выпустили: 62889500 таблеток; 6288950 блистеров по 10 таблеток; 15741091 упаковок 1 %, 2,5 % растворов «Тиотриазолина». За этот период тиотриазолин и его лекарственные формы применялись врачами различных специальностей в клинике внутренних болезней, кардиологии, гастроэнтерологии, нефрологии, ревматологии, неврологии, офтальмологии, хирургии, урологии, гинекологии и педиатрии. Тиотриазолин зарекомендовал себя как высокоэффективное кардиопротекторное и гепатопротекторное лекарственное средство, практически не токсичное и не вызывающее побочных реакций. Широкое использование препарата обусловлено его уникальными свойствами — проявлять антиоксидантное, антиишемическое, противовоспалительное, мембранопротекторное, иммуномодулирующее, ранозаживляющее действие в тех или других условиях лечения патологических процессов в органах, в частности: инфаркта миокарда, стенокардии, постинфарктного кардиосклероза, гепатитов, токсических поражений печени и коморбидных заболеваниях.
В перерасчете на курс лечения, с 1994 года таблетки тиотриазолина принимали больше 2 млн. пациентов, а инъекции 1 % и 2,5 % растворов «Тиотриазолина» — около 6 млн. пациентов. Препараты тиотриазолина в качестве монотерапии практически не вызывают побочных реакций. При применении препаратов «Тиотриазолина» в комплексе с другими лекарственными средствами побочные реакции регистрировались крайне редко (2,7·10-3% -3,2·10-5%) по данным Фармакологического Центра МЗ Украины (2008). Применение тиотриазолина уменьшает проявление токсического действия препаратов различных фармакологических групп (противовоспалительных, антигипертензивных, антиаритмических, ноотропных и др.).
Обобщение опыта применения тиотриазолина в клинике вылилось в написание трех монотематических монографий. В 2005 году по материалам 10-летнего применения препарата в клинике группой авторов написана монография «ТИОТРИАЗОЛИН: фармакологические аспекты и клиническое применение» Запорожье-Львов, 2005. Через три года, к семидесятилетию академика АТК, Заслуженного деятеля науки и техники Украины профессора И.А. Мазура была написана и ему посвящена монография «ТИОТРИАЗОЛИН, ТИОЦЕТАМ, ТИОДАРОН В ПРАКТИКЕ ВРАЧА» Запорожье, 2008. Согласно плану написания каждая из монографий была завершенной. Однако считать проблему изучения механизма действия тиотриазолина законченной не представляется возможным, так как постоянно, практически ежедневно, появлялись новые научные публикации, дополняющие сведения о механизме действия тиотриазолина и эффективности его применения в медицинской практике. В подтверждение вышесказанного приведем пример: в программе 6-го Национального съезда фармацевтов Украины опубликовано около 30 научных работ, посвященных тиотриазолину и его лекарственным формам.
Интерес к препарату возрастает. Необходимо отметить фундаментальные работы буковинских и львовских фармакологов [Геруш О.В., Геруш И.В., Пиняжко О.Р. и др., 2002–2010], которые с применением современных методов физико-химического исследования значительно уточнили данные о фармакокинетике тиотриазолина и позволили снять ряд ограничений применения тиотриазолина у больных с хронической почечной недостаточностью. Параллельно запорожские ученые М.А. Довбыш с соавторами (2001–2007) показали высокую эффективность применения тиотриазолина при лечении пиелонефрита и гнойных заболеваний почек.
Заслуживают особого внимания работы Луганских ученых, выполненные под руководством Заслуженного деятеля науки и техники Украины, профессора В.Д. Лукьянчука (2003–2010), в которых удалось показать высокую протекторную активность тиотриазолина при синдроме длительного сдавливания по сравнению с двадцатью тремя другими препаратами. Используя маркеры цитолиза нейронов и миоцитов, ими дополнены представления о цитопротекторном действии тиотриазолина, в основе которого лежит важное свойство препарата — предупреждать снижение концентрации вторичного мессенджера аденилциклазной системы (цАМФ) в клетках и крови в условиях синдрома длительного сдавливания. Установлено особое действие тиотриазолина, заключающееся в модифицированном его влиянии на способность к обратимому комплексообразованию белков сыворотки крови путем повышения константы ассоциации «белок-лиганд» и количества связывающих центров на молекулу гемопротеина. Раскрытая способность тиотриазолина позитивно влиять на комплексообразующие свойства белков крови, что лежит в основе его выраженных дезинтоксикационных свойств [Хухлина О.С., Воевидка О.С., Шориков Е.И., 2002–2003; Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др., 2005; Бибик Е.Ю. и др., 2009; Ковешников В.Г. и др., 2012], что эмпирически было многократно показано в клинической практике и требует теперь глубокого научного изучения.
Собственные результаты исследований и анализ научных публикаций клинического применения тиотриазолина показал его хорошую совместимость со многими лекарственными средствами. Это позволило нам открыть следующую страницу в направлении создания новых перспективных комплексных лекарственных препаратов. Профессорами И.А. Мазуром, Н.А. Волошиным, И.Ф. Беленичевым, Т.А. Грошевым, А.К. Ярошем, Л.И. Кучеренко и соавторами (2002–2005) было показано преимущество новых комплексных препаратов тиотриазолина: в комплексе с амиодароном — «Тиодарон» и пирацетамом — «Тиоцетам» в лечении заболеваний сердца и нервной системы. Последний препарат широко применяется в неврологической практике для лечения церебральной патологии [Гуйтур М.М., Беленичев И.Ф., 2005; Дзяк Л.А. и др., 2004–2005, Козелкин А.А., 2007–2009; Черний В.И и др., 2008–2012; Кузнецова С.М. 2012]. Препарат «Тиодарон» эффективен при лечении аритмий [Визир В.А и др., 2006–2008, Березняков И.И. и др., 2006; Долженко М.Н., 2007; Крайдашенко О.В. и др., 2010]. Совместно с Днепропетровскими учеными, при участии профессора Мамчура В.И., получены обнадеживающие результаты и разработан новый лекарственный препарат противовоспалительного действия — «Индотрил», в состав которого входят индометацин и тиотриазолин.
Новый этап в истории внедрения тиотриазолина в клиническую практику начался в последние годы, в связи с его регистрацией за рубежом: в Белоруссии, Молдове, Узбекистане, Казахстане, Грузии, Азербайджане, а с 2010 года — в Российской Федерации. В Узбекистане, после регистрации тиотриазолина в 2003 году, препарат прошел исследования в РСЦ Кардиологии МЗ Республики Узбекистан у больных с ИБС, нарушениями ритма сердца, сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией. Применение тиотриазолина в комплексной терапии у больных ИБС сопровождалось улучшением общего самочувствия, снижением количества приступов стенокардии. У больных хронической сердечной недостаточностью препарат оказывал положительное влияние на показатели систолической функции левого желудочка, что проявлялось увеличением фракции выброса, ударного объема, отмечалась положительная динамика биохимических показателей крови (ферментов АЛТ, АСТ, общего билирубина и т. д.). Отмечена хорошая переносимость препарата, низкое число побочных эффектов [Абдуллаев Т.А. и др., 2006]. Также, узбекскими учеными из НИИ Вирусологии МЗ РУз подтверждена эффективность тиотриазолина, включенного в комплексное лечение больных хроническими вирусными гепатитами В и С [Абдукадырова М.А. и др., 2007]. После применения препарата быстрее, чем в группе контроля, устранялись астено-вегетативные и диспептические явления, боли в правом подреберье, быстрее нормализовались размеры печени, сокращалась длительность гиперферментемии на 4 дня. В течение 3–5 дней снижалось содержание общего билирубина и его фракций, на 5-10 день — тимоловой пробы. Добавление тиотриазолина к базисной терапии хронических вирусных гепатитов В и С оказывало положительное влияние на динамику болезни, признаки заболевания исчезали значительно быстрее, чем в группе контроля.
Широкий спектр действия препарата изначально вызывал осторожность у практикующих врачей разных стран, что мы отмечали в начале внедрения препарата в практику работы медицинских учреждений Украины в 1994–1996 годах. Однако, по мере применения этого препарата, у врачей, тем более ученых, рассеиваются сомнения в целесообразности его применения. При проведении независимых исследований в разных странах, препарат показал высокую эффективность при лечении заболеваний печени и сердца как у взрослых, так и у детей [Сорока Н. Ф., Савченко М. А., Суббота И. В., 2007; Козловский В. И., Коневалова Н. Ю., Козловская С. П., 2007; Даукш И.А., 2007; Абдукадырова М.А. и др., 2007; Даукш И.А., Муратходжаева А.В., 2007; Иноятова Ф.И. и др., 2008; Альмухамбетова Р.К., Даулетбакова М.И., Жангелова Ш.Б., 2010; Каюмов У.К., 2010; Лоллини В.А. др., 2010; Мазур И.А., Волошин Н.А., Визир В.А. и др., 2012]. Белорусские ученые Козловский В. И., Коневалова Н. Ю., Козловская С. П. и соавт. (2008) углубили представления о тиотриазолине как о цитопротекторе. Удобная лекарственная дозировка препарата, практически отсутствие побочных реакций позволяют применять «Тиотриазолин» как в клинике, так и условиях поликлиники, что убедительно доказано работами белорусских, казахских и узбекских ученых [Альмухамбетова Р.К., Даулетбакова М.И., Жангелова Ш.Б., 2010; Каюмов У.К., 2010; Савченко М.А., 2013]. В 2013 году получено регистрационное удостоверение Министерства здравоохранения Российской Федерации на оригинальный препарат «Тиотриазолин», таблетки 200 мг № 90. Ранее в Российской Федерации был зарегистрирован препарат «Тиотриазолин», таблетки 100 мг № 50. Новая форма выпуска с большей дозировкой действующего вещества сделала прием препарата для пациентов значительно удобнее. В Украине данная форма выпуска зарегистрирована с 2010 года, что повысило комплаенс препарата и позволило более активно применять его врачами в медицинской практике.
Ученые разных стран констатируют, что широкий спектр фармакологического действия, очень низкая токсичность препарата, малое число противопоказаний и высокая совместимость с другими лекарственными средствами различных фармакологических групп позволяют применять его как в качестве монотерапии, так и в комплексе с другими препаратами. При этом зарубежные ученые расширили показания к назначению препарата. С 2007 года Тиотриазолин по рекомендации кафедры педиатрии Ташкентского Педиатрического Медицинского института начал активно использоваться в педиатрической практике у детей 6-14 лет при лечении неревматических кардитов и хронических вирусных гепатитов [Даукш И.А., Муратходжаева А.В., 2007]. Проведенные наблюдения показали, что тиотриазолин является эффективным средством коррекции метаболических нарушений, нормализации биохимических показателей крови, способствует быстрому улучшению клинической симптоматики. В НИИ педиатрии МЗ Республики Узбекистан доказана эффективность препарата в комплексной терапии детей, больных хроническим гепатитом В [Иноятова Ф.И. и др., 2007].
В результате проведенных исследований, выполненных во многих странах, была доказана высокая эффективность и практически отсутствие побочных эффектов препаратов «Тиотриазолина», в связи с чем, интерес к препарату растет день ото дня не только в Украине, но и в Азербайджане, Белоруссии, Грузии, Молдове, Узбекистане, Казахстане. В настоящее время проводится работа по подготовке регистрации препарата в странах Юго-Восточной Азии.
Оказывая нормализующее влияние на энергетический метаболизм кардиомиоцитов и антиоксидантное действие, тиотриазолин проявляет целый ряд других положительных эффектов, которые были отмечены многими исследователями во время клинических наблюдений. Многими авторами показана отчетливая аддитивная активность тиотриазолина — способность потенцировать эффекты базисных препаратов лечения ИБС, гипертонии, сердечной недостаточности и уменьшать их системную токсичность [Визир В.А., Волошина И.Н., 2005–2010; Смолянник К.Ю., 2010; Горчакова Н.А., 2010, Чекман И.С. и др., 2006–2011; Абдуллаев С.П., 2011; Нетяженко В.З. и др., 2012; Савченко М.А. и др., 2913; Загородний М.С., 2014; Нальотова О.М., 2014]. Потенцирующее действие тиотриазолина на эффективность действия антагонистов кальция и нитратов при лечении больных с сердечной недостаточностью, возникшей на фоне стенокардии напряжения или постинфарктного кардиосклероза, было показано в работах О.В. Кошли (2000).
Плейотропные эффекты тиотриазолина — антиагрегантный, липидоснижающий, эндотелийпротекторный и противоотечный — были выявлены в ходе целого ряда экспериментальных и клинических исследований [Візір А.Д. та співавт., 1994; Белай И.М., 1997–2005; Синоверська О.Б., 1999; Дейнега В.Г., Мамедов А.М., Волошин Н.А., Пономаренко В.Н., 2002; Дунаев В.В. и др., 2002; Яковлева О.О. и др. 2006; Волошин П.В. и др., 2006; Доценко С.М., и др. 2010; Савченко М.А. и др., 2013; Волошина І.М., 2012; Загородний М.І., 2013; Нальотова О.М., 2014]. Препарат начали широко применять в комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы и внутренних органов.
Тиотриазолин существенно повышает эффективность базисных средств терапии сердечной недостаточности у лиц с гипертонической болезнью. Исследованиями, проведенными более чем у 150 больных с хронической сердечной недостаточностью, протекающей на фоне гипертонической болезни и симптоматической почечной артериальной гипертензии [Пузик С.Г., 2000; Кошля В.И. и др., 2004], после курсового применения в комплексном лечении тиотриазолином отмечалось более выраженное влияние и АПФ, и β-блокатора на показатели системного кровообращения. В этих работах была показана прямая зависимость между выраженностью оксидативного стресса, уровнем артериального давления и выраженностью гипертрофии левого желудочка, что позволило авторам рекомендовать назначение тиотриазолина всем больным с хронической сердечной недостаточностью, обусловленной артериальной гипертензией. Проф. В.А. Визир и И.Н. Волошина (2007) установили, что тиотриазолин является эффективным вегетокорректором у пациентов с артериальной гипертензией. Препарат способствовал уменьшению количества автономных нарушений и более быстрому достижению целевых уровней артериального давления пациентов. Профессор В.Г. Дейнега с соавторами (2010) выявили положительное свойство потенцирующего действия тиотриазолина при использовании в комплексе санаторной реабилитации больных ликвидаторов аварии на ЧАЭС ишемической болезнью сердца с артериальной гипертензией (при анализе показателей центральной и периферической гемодинамики, размеров сердца, толерантности к физической нагрузке, липидного обмена, состояния вегетативной нервной системы) и рекомендовали применять тиотриазолин для более эффективного восстановительного этапа лечения ИБС с артериальной гипертензией у этой категории пациентов.
Поэтому, в 2009 году по решению Фармакологического Центра МЗ Украины было проведено двойное слепое многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах на базе 11 клинических центров Украины. Тиотриазолин стал одним из первых лекарственных препаратов в стране, которому посвящено многоцентровое исследование по эффективности применения его при лечении кардиологической патологии (координатор исследования — академик НАМН, профессор Г.В. Дзяк). Результаты многоцентрового исследования были представлены академиком НАМН Украины Г.В. Дзяком на международной монотематической научно-практической конференции «Тиотриазолин и его композиционные лекарственные препараты: достижения и перспективы», которая проведена 30 сентября — 1 октября 2010 г. в Запорожском государственном медицинском университете [Дзяк Г.В., Курята А.В., Коваленко В.Н. и др., 2010]. Целью данного исследования являлась оценка эффективности и переносимости препарата Тиотриазолин, таблетки производства ОАО «Киевмедпрепарат», в сравнении с плацебо в комплексном лечении ИБС, стабильной стенокардией напряжения ІІ-ІІІ ФК. Нам представляется, что врачам будет интересно ознакомиться более детально с дизайном и результатами исследования в главе 4, с учетом того, что это один из первых опытов проведения в Украине многоцентровых исследований.
Тиотриазолин — первый отечественный оригинальный лекарственный препарат, созданный учеными Украины, который стал брендом украинской науки, фармации и медицины [Черных В.П., 2010]. Поэтому проведение очередной монотематической конференции «Тиотриазолин и его композиционные лекарственные препараты: достижения и перспективы» 30 сентября — 1 октября 2010 года в Запорожском государственном медицинском университете было поддержано АМН Украины и Министерством здравоохранения Украины. На Международную научно-практическую конференцию направили научные работы более 170 ученых из 6 стран: Белоруссии, Австрии, Республики Казахстан, Российской Федерации, Узбекистана, Украины. На двух пленарных и шести секционных заседаниях конференции было заслушано и обсуждено около 70 научных докладов, которые были посвящены следующим научным направлениям:
— Использование тиотриазолина в клинике внутренних болезней, кардиологии, педиатрии;
— Применение тиотриазолина в хирургической и акушерско-гинекологической практике;
— Тиодарон в кардиологии;
— Тиоцетам в неврологической, нейрохирургической практике, неонатологии, интенсивной терапии и реанимации;
— Механизм действия и фармакологические свойства тиотриазолина и его комбинированных лекарственных форм;
— Создание и стандартизация препаратов на основе фиксированных комбинаций с тиотриазолином.
На открытии конференции с приветственным словом и поздравлениями в адрес участников конференции и создателей препарата выступили: А.С. Соловьев — главный государственный инспектор лекарственных средств и медицинских препаратов МЗ Украины; В.П. Черных — член-корреспондент НАН Украины, профессор, ректор Национального фармацевтического университета (г. Харьков); И.С. Чекман — член корреспондент НАН и АМН Украины, профессор, заведующий кафедрой фармакологии Национального медицинского университета им акад. А.А.Богомольца (г. Киев); А.И. Гризодуб — профессор, директор ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр МЗ Украины»; У.К. Каюмов — профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней и телемедицины Ташкентского Института усовершенствования врачей (Республика Узбекистан); Т.Ю. Винниченко — директор завода «Реактив»; В.А. Лоллини — профессор, заведующий кафедрой терапии Витебского государственного медицинского университета (Белоруссия); Ф.А. Мусабаева — профессор, заведующая кафедрой нервных болезней с курсом психиатрии, наркологии и медицинской психологии Казахстанского медицинского университета (Республика Казахстан); С.В. Сур — доктор фармацевтических наук, заместитель директора корпорации «Артериум» (г. Киев); А.К. Ярош — профессор, заведующий отделом фармакокинетики Института фармакологии и токсикологии (г. Киев); профессор Георгиевский В.П. (г. Харьков); Грошевой Т.А. — профессор, заведующий кафедрой технологии лекарств и ОФД Тернопольского медицинского университета им. Горбачевского (г. Тернополь); И.А. Мазур — Заслуженный деятель науки и техники Украины, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической химии ЗГМУ, президент НПО «Фарматрон». Такое широкое представительство ученых разных стран на конференции, глубина и широта научных проблем, которые рассмотрены — от молекулярных механизмов действия тиотриазолина до вопросов маркетинга тиотриазолина и его комбинированных препаратов (тиоцетама, тиодарона, индотрила, карбатрила и др.) — позволяют с полным правом цитировать научную статью Митника В.М. и Колесника Ю.М. — «ТИОТРИАЗОЛИН — это гордость отечественной медицины и фармации».
После конференции, по подведению итогов двадцатилетней работы НПО «Фарматрон», была издана монотематическая монография «Тиотриазолин, тиодарон в лечении сердечно-сосудистой патологии» — Запорожье: Печатный Мир.- 2012, в которой обобщен опыт применения тиотриазолина в кардиологии в стране и за рубежом. В этом же году группа Луганских ученых под руководством профессора В.Г. Ковешникова, обобщая многолетний экспериментальный опыт введения тиотриазолина в условиях токсического действия толуола на организм, опубликовали монографию «Морфогенез надпочечных желез после хронического воздействия на организм толуола и фармакокоррекции тиотриазолином и настойкой эхинацеи пурпурной» — Луганск, 2012. Этот пример является подтверждением продолжающегося уточнения специфической активности тиотриазолина и большого интереса к нему не только клиницистов, но и фундаментальных ученых. Только за последние годы по итогам применения тиотриазолина в клинике Министерством здравоохранения Украины утверждено около 10 информационных листков и методических рекомендаций по медицинскому применению тиотриазолина, которые внедрены в практику работы лечебных учреждений страны. Защищено более 40 кандидатских и докторских диссертаций по изучению особенностей клинического применения препаратов тиотриазолина при лечении заболеваний различных органов и систем. Однако «…это не предел для тиотриазолина», как сказал член- корреспондент НАН и АМН Украины, профессор И.С. Чекман, выступая в 2010 году на международной научно-практической конференции «Тиотриазолин и его композиционные лекарственные препараты: достижения и перспективы». Подтверждением этих слов является цифры, которые приведены ниже. Так, на январь 2015 года в Украине и странах СНГ по итогам изучения анализа, синтезу. механизма действия и клинического применения тиотриазолина защищено около 140 докторских и кандидатских диссертаций по разным специальностям медицинских, биологических, ветеринарных и фармацевтических наук (подраздел. 1.1).
Обобщая опыт многолетнего применения тиотриазолина у больных гипертонической болезнью с коморбидной патологией и на основании результатов эффективного применения тиотриазолина в комплексных схемах лечения больных с гипертонической болезнью II–III стадий [Визир В.А., Волошина І.М., 2011; Волошина І.М., 2013; Загородний М.І., 2013] сформулирована концепция применения адъювантной метаболической терапии — как метода улучшения клинического течения артериальной гипертензии, восстановления суточного профиля артериального давления, ускорения регресса гипертрофии левого желудочка с улучшением его диастолической функции и устранения дисфункции эндотелия сосудов. Экспериментально обосновано применение тиотриазолина в качестве метаболической терапии как метода улучшения клинического течения артериальной гипертензии и уменьшения последствий поражения органов мишеней при гипертонической болезни [Загородний М.І., 2011–2013].
На современном этапе развития медицины эффективность любого лекарственного средства должна быть показана с позиций доказательной медицины. Тиотриазолин успешно прошел такую проверку в клиниках страны. Результаты новых рандомизированных исследований препарата «Тиотриазолина», с позиций доказательной медицины, были представлены на Национальном конгрессе кардиологов профессором Ю.Н. Сиренко и член-корреспондентом НАМН Украины профессором В.З. Нетяженко при лечении гипертонической болезни и инфаркта миокарда. В работах на высоком методическом уровне раскрыты особенности применения тиотриазолина, в качестве метаболитотропного кардиопротектора, позволяющего значительно повысить эффективность лечения болезней века, что подробно будет представлено в следующих главах.