Поход начался 1 сентября 1581 года.
Свой последний бой Ермак принял в ночь с 5 на 6 августа 1585 года. Казаки заночевали на острове, не подозревая, что врагам известно о месте их ночевки и они ждут только удобного момента для нападения.
Ермак отступал одним из последних, задерживая татар и прикрывая своих товарищей. Он погиб уже у самой реки или утонул, не сумев из-за ран подняться на судно.
Но затем последовал неудачный штурм городка Кулары. Атаман приказал двигаться дальше. По реке казацкие струги поднялись до урочища Атбаш, окруженного непроходимыми лесами и болотами.
На следующий день Карача снял осаду Искера и стал отступать на юг. Ермак с сотней своих казаков устремился следом за ним. Это был последний поход легендарного казачьего атамана. Сначала поход проходил удачно, казаки одержали над татарами две победы: возле Бегичева городища и в устье Ишима.
Тёмной июньской ночью несколько десятков казаков во главе с Матвеем Мещеряком незаметно вышли из города и напали на стан Карачи. Казаки порубили стражу. На месте схватки остались лежать два сына Карачи, но сам он сумел бежать.
Охота почти ничего не давала. У Ермака осталось лишь около двухсот боеспособных воинов. Все присланные стрельцы вместе с воеводой Семеном Болховским умерли от голода.
Отряд Болховского прибыл в Искер в 1584 году, но радость казаков была недолгой. Подкрепление было немногочисленным. Кроме того, стрельцы не привезли с собой продовольствия, казаки же сумели заготовить припасы только для себя.
Летом 1583 года казацкая «судовая рать» двинулась по Иртышу, подчиняя местных князьков и собирая ясак. Выйдя на реку Обь, казаки попали в малонаселенные места и после трехдневного плавания по великой реке повернули обратно.
В начале декабря 1582 года татарский отряд неожиданно напал на казаков, рыбачивших на озере Абалак, и убил многих из них. Ермак поспешил на выручку, но под Абалаком на него напало многочисленное войско Маметкула. Русские ратники одержали победу, но потери оказались значительными. В бою пало четыре казацких атамана и множество простых казаков. Разгромив большое татарское войско, Ермак сразу же постарался поставить под свою власть соседние земли. В разные стороны по Иртышу и Оби были разосланы казацкие отряды. Один из таких отрядов сумел пленить самого «царевича» Маметкула, которого предал «ближний ясашный мурза» хана Кучума Сенбахта Тагин, «по недружбе» к Маметкулу сообщивший казакам, где тот кочует. Против Маметкула Ермак послал немногим более пятидесяти казаков, но опытных и искушенных ратному делу. Казаки напали на татарский стан ночью. Перебив стражу, они живьем захватили Маметкула, который даже не успел выбежать из шатра.
