Введение

Эта книга — попытка ответить на вопрос, который волнует человечество, вероятно, с тех далеких пор, как оно осознало свою способность к мышлению: почему мы стареем и можно ли этого избежать? Как ни странно, у современной науки нет точного представления о том, что такое старение. Поразительным образом эта неотъемлемая часть нашей повседневности не имеет строгого научного определения. Однако для того, чтобы бороться со старением, жизненно необходимо понимать его природу.

На протяжении многих веков ученые делали многообещающие открытия, не дающие ответа на главный вопрос, но якобы способные решить проблему старения в кратчайшие сроки, «через пять, максимум шесть лет». Нет необходимости говорить, что все эти проекты канули в Лету, не оставив после себя никакого следа и лишь уступив место другим проектам такого же рода.

Эта книга не дает громких обещаний. Вместо этого я предлагаю применить к проблеме старения научный подход, который уже показал свою эффективность на предшествующих этапах развития науки: построить всеобъемлющую рациональную модель, то есть научную парадигму старения.

Почему нам так уж необходима научная парадигма? Почему мы не сможем найти средство от старости без понимания ее истинной природы, например методом случайного подбора препаратов? Для того чтобы оценить такую возможность, давайте вернемся в прошлое и попытаемся решить какую-нибудь проб­лему здравоохранения без опоры на научное знание. Например, сего­дня мы знаем, что инфекционные заболевания вызываются микробами, вирусами и другими патогенами. Микробная теория инфекций позволила разработать вакцины и антибиотики, с помощью которых человечество победило многие опасные болезни.

Однако до того, как эта теория стала общепринятой, она конкурировала с другими гипотезами. Большинство ученых полагало, что причиной инфекционных заболеваний является «плохой» воздух, или «миазмы», что в итоге привело к развитию санитарии и применению вентиляции помещений для борьбы с болезнями.

В менее прогрессивных обществах болезни объяснялись магией. Этот подход к инфекционным болезням тоже может приводить к ограниченно результативным средствам борьбы с ­инфекциями. Например, кому-нибудь может прийти в голову, что тканевые маски, скрывающие лицо, уберегут от порчи или ­сглаза.

И теория миазм, и магия могут дать неплохие первоначальные результаты: санитария позволяет избавиться от патогенов в воздухе и на поверхности предметов, а средства защиты лица от сглаза сработают как гигиенические маски, защищая от инфекции. Воодушевленные этими успехами, ученые будут пытаться улучшить санитарию или методы защиты от порчи, чтобы за небольшой срок решить проблему инфекционных заболеваний.

Производство вакцин, напротив, требует понимания природы инфекционных заболеваний, а кроме того, является более сложной технологией. Поэтому первые эксперименты с вакцинами вполне могут показывать скромные результаты, кажущиеся бесперспективными по сравнению с успехами применения санитарии или средств защиты лица. Однако современное знание говорит, что именно разработка вакцин ведет к прорывным успехам в борьбе с инфекциями, тогда как время и ресурсы, потраченные на создание более совершенных средств вентиляции и защиты лица, пропали бы втуне.

Неверные теории могут казаться результативными, однако само по себе сравнение эффективности терапевтических методов в конкретный момент может сослужить плохую службу при выборе дальнейших направлений исследований. Для оптимального определения научной стратегии и расстановки приоритетов в разработке терапии необходимо фундаментальное понимание изучаемого явления. Без этого работа может зайти в тупик, что приведет к потере времени и ресурсов.

Отмена старения — сложная задача. Вакцины активируют иммунную систему — механизм борьбы с инфекциями, заложенный в нас эволюцией. Однако в организме человека нет встроенной функции отключения старения, которую мы могли бы активировать при помощи терапевтических методов. Скорее всего, чтобы заставить организм перестать стареть, нам понадобится его перепрограммировать. Нам предстоит бороться не с отклонением от нормы, а с нормальным свойством здорового организма, следовательно, предотвращение старения может оказаться в сотни раз сложнее любой другой проблемы здравоохранения. Поэтому борьба со старением в гораздо большей степени требует фундаментального понимания, а тем самым и научной парадигмы.

К сожалению, вместо того, чтобы решать основополагающие научные проблемы старения, современные геронтологи часто занимаются доработкой перспективных препаратов, показавших значительное увеличение продолжительности жизни у под­опытных червей или мышей, и пытаются довести их до стадии клинических испытаний через те самые «пять-шесть лет». Но будут ли эти препараты эффективны для продления жизни людей? Можно ли их улучшить до такой степени, чтобы они отменили старение полностью? Пока мы имеем дело с неизвестным, мы не способны ответить ни на эти, ни на многие другие важнейшие практические вопросы. К сожалению, пока мы не создадим научную парадигму старения, мы даже не начнем нашего пути к достижению Святого Грааля человечества — биологического бессмертия.

В этой книге мы попытаемся построить общую эволюционную теорию старения — теорию контроля патогенов. Вместо того чтобы исследовать физиологические изменения, происходящие в организме человека с возрастом, мы сосредоточимся на продолжительности жизни животных в природе:

• увидим, что животные стареют и умирают так же необычно, как и живут;

• рассмотрим организмы, которые либо не стареют вовсе, либо, наоборот, убивают себя;

• увидим, что животные живут дольше, если они могут летать, и что эволюция иногда выбирает смерть, даже если может вернуть особи молодость;

• узнаем, что продолжительность жизни двух генетически сходных братьев или сестер может отличаться более чем в пятьдесят раз и что если смотреть на трупы представителей своего вида, то старение может ускориться.

Мы попытаемся построить всеобъемлющую парадигму старения, способную связать воедино и рационально объяснить все эти удивительные явления.

Суть теории контроля патогенов состоит в том, что старение могло эволюционировать как примитивная иммунная адаптация для избавления от старых и потенциально инфицированных паразитами особей, которые уже не способны размножаться, но зато могут заразить своих более молодых и здоровых сородичей.

Многие хронические стерилизующие патогены циркулируют в популяциях людей и животных. У людей заболевания этого типа передаются в основном половым путем. Примерами могут послужить генитальный герпес, гонорея, токсоплазма и другие. Если иммунная система не в состоянии справиться с такими инфекциями, их носители могут стать проблемой для эволюционного успеха собственных генов: из-за инфекции эти животные уже не могут размножаться, но могут заражать родственных им особей, снижая их репродуктивный успех.

Вероятность стать носителем хронической инфекции растет с возрастом: чем дольше живет животное, тем выше шанс, что оно контактировало с патогеном. Таким образом, наличие стерилизующих патогенов в экологической нише может определять оптимальную продолжительность жизни: короткоживущая особь может не успеть оставить достаточное количество детенышей, в то время как долгая жизнь сопряжена с повышенным риском заражения хроническими инфекциями и передачи этих инфекций родственным индивидуумам. Эволюция могла выработать механизмы уничтожения особей, которые прожили дольше оптимальной продолжительности жизни и, вероятно, являются носителями стерилизующих заболеваний.

В отличие от других гипотез, теория контроля патогенов рассматривает старение не как накопление повреждений, а как активный процесс запрограммированного самоубийства.

Если эта гипотеза окажется верна, она может радикальным образом изменить взгляд на старение и на борьбу с ним и фактически сделать геронтологию частью иммунологии1.

Большинство представленных здесь идей являются гипотезами, требующими дальнейшего уточнения и проверки. Верить этим гипотезам или нет — личный выбор читателя. В науке мы никогда не ставим жирную точку, и каждый результат или теория обязаны иметь свой доверительный интервал. В эволюционной биологии эти интервалы обычно достаточно велики, и гипотеза, о которой идет речь в этой книге, — не исключение. Тем не менее концепция в ее нынешней форме достаточно целостна и закончена.

Теперь позвольте познакомить вас со структурой книги для удобства навигации.

• В первой части я расскажу, почему нам так нужна научная парадигма старения, а также о научных методах, которыми руководствуются при разработке парадигм: во-первых, предположения, на которых строится теория, должны быть как можно более простыми; во-вторых, гипотезы должны быть способны объяснить наблюдения, которые не могут объяснить другие модели; в-третьих, хорошая парадигма должна делать предсказания, которые можно проверить и которые могут оказаться неверными (фальсифицируемость). Также я расскажу, почему эволюционная биология — это ключ к секретам старения.

• Во второй части рассмотрены классические эволюционные теории, призванные объяснить старение, и рассказано, почему меня не убеждают их постулаты. Я попытаюсь доказать, что отсутствие эволюционной парадигмы — главная причина кризиса в геронтологии.

• В третьей части приведены аргументы в пользу того, почему старение должно быть адаптивным запрограммированным процессом, хотя большинство исследователей считают, что это не так. Мы обсудим несколько нерешенных загадок, которые трудно согласовать с классическими взглядами на старение.

• В четвертой части читатель найдет описание экологических и физиологических признаков, коррелирующих с продолжительностью жизни у разных видов животных.

• В пятой части дано подробное объяснение гипотезы контроля патогенов и представлена общая модель адаптивной смерти в контексте инфекций.

• В шестой части я использую гипотезу контроля патогенов для решения проблем, описанных в предыдущих главах, и рассматриваю эксперименты, необходимые для проверки этой ги­потезы.

• Наконец, в седьмой части — рассказ о том, как можно использовать гипотезу контроля патогенов для изучения и, в конечном счете, лечения старения.

Я ставлю перед собой непростую задачу убедить читателя, что в соответствии с традиционными критериями, составляющими основу научного метода, мою гипотезу следует считать наиболее полно разработанной моделью старения из всех когда-либо существовавших. Если это так, то ее проверка и использование должны стать приоритетом для тех, кто хочет вылечить старение.

Поскольку модель все еще находится в стадии развития, я приглашаю читателя присоединиться к работе — возможно, найти какие-либо недостатки и несоответствия или добавить новые аспекты, не охваченные этой книгой.

---

Часть 1. Как создать парадигму старения?

Глава 1. Восприятие бессмертия в культуре

Старение является неотъемлемым атрибутом человеческого существования, формирующим наше мышление, культуру и цивилизацию на протяжении многих тысяч лет. Поэтому, прежде чем перейти к делу, важно проанализировать, как наш опыт и воспитание могут влиять на восприятие старения и бессмертия.

Размышления о старении впервые встречаются в одной из ранних песен о Гильгамеше (~2800 год до н.э.), где герой оплакивает себя, предчувствуя приближающуюся смерть. Боги говорят Гильгамешу, что законы мироздания не позволяют человеку жить вечно, и утешают его обещаниями загробной жизни и посмертной памяти потомков. Эти формулировки прекрасно всем знакомы: они присутствуют как в христианстве, так и в других религиях.

Попытки избежать старения часто встречаются в индийских мифах. Как правило, герой встает на путь радикальной аскезы, тем самым меняя мировой баланс и вынуждая богов даровать ему вечную жизнь. Однако индийские боги обычно используют лазейки в соглашениях, заключенных с героями, чтобы убить или, по крайней мере, наказать незадачливых имморталистов2.

В некоторых мифах бессмертие само по себе считается наказанием. Легенда об Агасфере, Вечном Жиде, рассказывает о человеке, который был наказан вечной жизнью в теле немощного старика за то, что не позволил Иисусу Христу отдохнуть во время его пути на Голгофу. Похожую идею можно найти у Джонатана Свифта в «Путешествиях Гулливера». Некоторые представители народа Лаггнегга, называемые струльдбругами, не умирают, достигнув дряхлости, но продолжают бесконечно жить — больные и несчастные. Эти примеры показывают, что смерть от старости считалась неизбежным, а иногда даже благим явлением, в то время как попытки избежать смерти — восстанием против правил Вселенной, за которым неизбежно следует мучительная расплата.

В Ветхом Завете записано, что продолжительность жизни предопределена свыше: «...Пусть будут дни их сто двадцать лет» (Быт., 6:3). Тем не менее человек способен продлить свою жизнь в рамках этого допустимого интервала: «Почитай отца твоего и мать твою, чтобы продлились дни твои на земле...» (Исх., 20:12). Важно отметить, что, с точки зрения автора, писавшего библейский текст, долгая жизнь является не проклятием, а, напротив, вознаграждением. И действительно, во многих других источниках мы находим, что здоровое долголетие рассматривается как позитивная и весьма желательная участь.

Это противоречие между стремлением к долголетию и отказом от борьбы со старением может быть объяснено только попытками самоуспокоения перед лицом неизбежной старости и неминуемой смерти. Их гораздо легче принять, если бессмертие теоретически невозможно или сопряжено с неприятными побочными эффектами. Похожим образом лисица из басни Эзопа пытается убедить себя, что виноград, который она не может достать, незрел, а следовательно, ей не нужен.

Удивительно, но в наши дни подобные аргументы можно иногда услышать не только во время богословских диспутов, но и на геронтологических конференциях. Кажется, что тысячелетия самовнушения повлияли в том числе и на людей, посвятивших свою жизнь и карьеру борьбе со старением. Даже среди них находятся те, кто предпочитает повторять убаюкивающие аргументы вместо того, чтобы взглянуть в лицо пугающей реальности.

Доводы, обесценивающие поиски лекарства от старения, выдвигаются с самых разных сторон — от геополитики до психологии. Чтобы лучше понять некоторые из них, читатель может ­ознакомиться с последней главой выдающейся книги Венки Рамакришнана «Почему мы умираем», опубликованной в начале 2024 года [5]. Автор утверждает, что рост продолжительности жизни нарушит работу систем социального обеспечения, увеличив относительную долю пожилых людей. Он выражает свои опасения по поводу еще более резкого разрыва между богатыми и бедными в свете растущего неравенства в сфере здравоохранения, которое может только усилиться, если когда-нибудь будет разработано лекарство от старения. Также он рассуждает о том, приведет ли снижение смертности к перенаселению и увеличению огромного бремени, которое человечество уже накладывает на экологию планеты.

Кроме того, Рамакришнан опасается, что антистарение может замедлить интеллектуальный прогресс человечества. Действительно, социальные, технологические и культурные прорывы часто совершаются молодыми людьми, в то время как пожилые и в прошлом очень успешные люди могут отнимать возможности у растущих талантов, занимая ключевые посты и расходуя ресурсы на устаревшие проекты.

Поскольку область моей компетенции не охватывает вышеперечисленные темы, я не могу делать научно обоснованные суждения об этих социальных проблемах. Тем не менее хотел бы выразить свой скептицизм в отношении этих аргументов. Очевидно, что предсказуемые пределы продолжительности жизни человека во многом определяют нашу нынешнюю культуру, экономику и функционирование общества. Устранение этого фундаментального фактора может привести к переменам такого масштаба, который трудно даже вообразить. Как и в случае с любым серьезным изменением, мы можем оказаться не в состоянии предвидеть потенциальные положительные и отрицательные последствия. Но если брать шире, то каков будет главный итог нашего успеха в избавлении от старения?

Я глубоко убежден, что цена человеческой жизни и ее восприятие людьми значительно возрастет. На этом месте кто-то из читателей может возмущенно возразить, что каждая человеческая жизнь и так бесценна. Но так ли это на самом деле? Во время пандемии COVID-19, когда больницы многих стран были переполнены умирающими людьми, широкая общественность познакомилась с идеей медицинского триажа — процесса, когда медицинские работники распределяют дефицитные ресурсы между пациентами, чья численность превосходит возможности госпиталя. Если одна и та же койка в больнице может спасти жизнь десятилетнему ребенку или восьмидесятилетнему старику, какой выбор должен сделать врач? И если жизнь одного пациента может быть ценнее жизни другого, то эта ценность, очевидно, не может быть бесконечной, а те, кто утверждает обратное, лицемерят.

Количество оставшихся лет и здоровье — две основные переменные, определяющие то, как люди оценивают ценность своего существования, как они заботятся о себе и как вообще живут. Обе эти величины зависят почти исключительно от возраста и старения. Если мы говорим о долгосрочной перспективе, что может пойти не так, если ценность жизни вырастет, поскольку каждый человек ожидает впереди долгие годы здоровой жизни?

Очевидно, что сохранение здоровья пожилых людей крайне важно, ведь превращение в хрупкого бессмертного струльд­бруга — не самая приятная участь. Вероятно, эта свифтианская идея является причиной страха перед социальным коллапсом. Однако можно ли отменить старение, не улучшив здоровье пациентов?

Старение является одним из основных факторов риска почти всех заболеваний, как неинфекционных, так и инфекционных. Если мы научимся «лечить» старение, люди станут намного здоровее, а расходы на медицину резко сократятся.

Более того, увеличение длительности продуктивной работы изменит принцип выхода на пенсию. Если бы проблема старения была полностью решена, человек перестал бы работать, накопив достаточно средств, чтобы жить только на проценты, не используя базовые накопления. Это может сделать общество гораздо более эффективным и экономически процветающим, вопреки высказанным опасениям. Мне кажется очень маловероятным, что затраты на антивозрастную терапию превзойдут те огромные расходы на медицинское и социальное обеспечение, которые мы несем из-за старения.

Далее, если мы посмотрим на страны, где люди живут дольше всего благодаря лучшему здравоохранению и социальным условиям, мы обнаружим, что этим странам совершенно не угрожает перенаселение. Там, напротив, наблюдается снижение рождаемости. Население планеты продолжает расти благодаря сельским жителям, для которых дети — это своего рода пенсионный фонд. В экономически развитых странах рождаемость находится ниже уровня воспроизводства и продолжает падать. Избавление от старения и устранение возрастных пределов деторождения могут стать стабилизирующими факторами, которые позволят гармонизировать семейную жизнь, развитие карьеры и финансовую стабильность семей.

Проблема замедления прогресса, о которой говорит Рамакришнан, скорее всего, более серьезная, чем те, о которых говорилось выше. В самом деле, еще Макс Планк писал:

«Новая научная истина торжествует не потому, что убеждает своих оппонентов и заставляет их “прозреть свет”, а скорее потому, что ее оппоненты в конце концов умирают и вырастает новое поколение, которое с ней знакомо… Важная научная инновация редко прокладывает себе путь, постепенно побеждая и обращая своих оппонентов: редко случается, что Савл становится Павлом. Что на самом деле происходит, так это то, что оппоненты постепенно вымирают, а подрастающее поколение уже с самого начала знакомо с [новыми] идеями: это еще один пример того факта, что будущее за молодежью».

Эту проблему можно лишь отчасти объяснить возрастным снижением когнитивных способностей и изменениями характера: даже молодые люди или люди среднего возраста могут быть очень упрямы, защищая те догмы, с которыми они выросли. Как указывал Планк, ознакомление с идеями с самого начала является необходимым условием прогресса. Хотя у меня нет решения этой проблемы, хочу указать, что мы уже сталкиваемся с ней, поскольку продолжительность жизни резко возросла в течение последнего столетия.

Однако, несмотря на увеличение продолжительности жизни, прогресс человечества, похоже, не замедлился. Более того, современные футуристы предвидят серьезные изменения на рынке труда, вызванные стремительным развитием искусственного интеллекта. По их прогнозам, профессионалам придется пере­обучаться на протяжении всей жизни, поскольку их навыки будут устаревать гораздо быстрее, чем раньше. В динамичном современном мире давать даже очень талантливому ­человеку шанс состариться, сохраняя его на высокой должности, — это большой риск. Именно поэтому многие успешные технологические компании и научные учреждения уже ввели обязательную ротацию руководящего состава.

Не приведет ли радикальное увеличение продолжительности жизни человека только к расширению и ускорению этой уже существующей тенденции? Если люди перестанут стареть, отсутствие ротации по «естественным причинам» сделает очевидной необходимость принудительной ротации. Пожизненные контракты и профессорские позиции, вероятно, больше не будут возможны, но неужели это изменение может обесценить победу над смертью?

Мало того, иногда накопленные знания забываются, а прогресс обращается вспять, однако мы очень мало думаем о том, сколько теряем из-за старения. Я хочу рассказать о своем дедушке, Вик­торе Борисовиче Лидском, страстном велосипедисте, бадминтонисте, шахматисте и известном математике, который более сорока лет посвятил исследованиям и преподаванию в Московском физико-техническом институте. В конце жизни его острый научный ум стал угасать настолько, что он даже путал имена своих восьми внуков. Это побудило его разработать новый стиль ведения диалогов, который не требовал использования имен. Принесла ли эта унизительная дезинтеграция личности пользу прогрессу науки? Я уверен, что нет. Виктор Борисович все еще мог быть продуктивен и как ученый, и как преподаватель. Должен существовать какой-то другой способ дать зеленый свет новым идеям, при этом не требующий мучительной смерти их оппонентов.

Во время похорон деда у меня состоялся знаменательный разговор с его второй женой и мачехой моего отца Инной Максимовной Бернштейн. Она была известным переводчиком, сделавшим доступными для русского читателя многие классические произведения английских и американских писателей. Хотя главным ее трудом был русский перевод «Моби Дика» Германа Мелвилла, ее жизнерадостный характер часто заставлял ее обращаться к произведени­ям английских сатириков, таких как Джером К. Джером или Уильям Теккерей. В тот день она сказала мне со своей обычной мягкой улыбкой, в данном случае горькой: «Видишь, Петя, жизнь — такая странная штука. Вроде бы только начал жить, а смотришь — уже все, конец». Знали бы вы, как мне сейчас стыдно! В той ситуации я не нашел ничего лучшего, как прибегнуть к тем самым аргументам, с которыми я только что так энергично боролся, пробормотав что-то вроде: «Может, так даже лучше». Она улыбнулась в ответ: «Ты так думаешь?», а в ее глазах читалось: «Ты сам скоро узнаешь». Всего через несколько месяцев у нее случился инсульт, от которого ей не удалось оправиться. Перевод одного из романов Пелама Вудхауса о Дживсе и Вустере, над которым она работала, так и остался незаконченным. До сих пор краснею, вспоминая тот день.

Подводя итоги: я не согласен с идеей, что старение несет какую-то пользу. Считаю, что аргументы в пользу социальных преимуществ старения — это просто психологические обезболивающие, которые продолжают традицию, заложенную еще в «Эпосе о Гильгамеше».

В то же время мне бы не хотелось обвинять кого-то в недостатке мужества. Старение — глубоко личная, интимная тема для каждого человека, которую трудно отделить от тысячелетних культурных наслоений, насквозь пропитанных трансцендентальными страхами, беспомощностью и попыт­ками самоуспокоения. Быть нейтральным по отношению к ­старению так же трудно, как оставаться отчужденным наблюдателем, находясь внутри действия, или быть хирургом, оперирующим самого себя.

Однако в интересах прогресса необходимо избегать искажений восприятия и исследовать как старение, так и стратегии борьбы с ним с научной беспристрастностью — и мы попытаемся это сделать. Прежде всего, мы должны договориться об определении старения.

---

Глава 2. Что такое старение?

Организмы считаются стареющими, если вероятность их смерти увеличивается с возрастом. Напротив, смертность нестареющих организмов от возраста не зависит. Следует подчеркнуть, что при этом смертность нестареющих организмов не является нулевой. Например, если у некоторого вида животных вероятность умереть составляет 5 % в год, но этот процент остается неизменным для однолетнего, десятилетнего, столетнего и так далее животного, такой организм считается нестареющим.

Мы должны разделять биологическое бессмертие, определяемое как отсутствие старения, и словарное определение бессмертия, которое относится к бесконечной жизни и отсутствию смерти от любых причин.

В отличие от мифологических бессмертных существ, биологически бессмертные организмы могут умереть из-за нападения хищников, холода, голода или инфекции, просто вероятность их смерти не зависит от возраста. Таким образом, общепринятое определение старения — это рост вероятности смерти с воз­растом.

Является ли такое определение достаточным для плодотворного исследования старения? Мне так не кажется. Это опреде­ление ­основано на важном наблюдении, но оно не содержит информации о причинах и механизмах снижения физических характеристик ­организма и увеличении вероятности смерти.

Чтобы пояснить мою мысль, предлагаю сравнить два типа определений — первое, основанное на наблюдениях, и второе, научно обоснованное, — применительно к другой медицинской проблеме, полиомиелиту.

Определение, основанное на наблюдениях: «Полиомиелит — заболевание, приводящее к пожизненному параличу конечностей или смерти». Эта модель не описывает причину или механизм и не предлагает никакого подхода к лечению. Мало того, на основе этого определения полиомиелит следует отнести к классу ортопедических заболеваний, а следовательно, в качестве приоритетного направления предлагается рассматривать, например, разработку протезов или костылей, которые позволят улучшить качество жизни парализованных больных.

Напротив, точное научное определение: «Полиомиелит — инфекционное заболевание, вызываемое полиовирусом, который в некоторых случаях поражает центральную нервную систему, что приводит к пожизненному параличу конечностей или смерти». Здесь полиомиелит классифицируется как инфекционное вирусное заболевание, проведена четкая причинно-следственная связь между агентом, вызывающим болезнь, и наблюдаемыми симптомами. В этом случае ключом к борьбе с полиомиелитом должны стать вакцинация, противовирусные препараты и эпидемиологические меры контроля.

Давайте представим себе, что мы воспользовались машиной времени и вернулись на несколько веков назад, в средневековый город, пораженный эпидемией полиомиелита. Предположим, что мы не удосужились объяснить местным врачам теорию микробного происхождения болезней, а сразу предложили им делать микроскопы, собирать ткани больных, заражать этим материалом обезьян, а затем использовать полученный мате­риал для создания вакцины. Даже если нас не сожгут как еретиков, то наверняка отвергнут наши предложения. Средневековым врачам будет совершенно непонятно, каким образом микроскопы и обезьяны могут помочь в создании деревянных протезов, способных заменить парализованные конечности.

Этот пример показывает, что хорошее определение прокладывает путь к эффективным терапевтическим стратегиям, а плохое направляет исследования в неверном направлении и тормозит прогресс. Подходы, основанные исключительно на наблюдениях, могут оказаться неэффективными, а попытки лечить очевидные патологии без понимания причин их возникновения — привести к потере времени и сил. При помощи вакцинации человечество уже практически искоренило полиомиелит, в то время как протезы, которые могли бы полностью компенсировать вызванный полиовирусом паралич, все еще не созданы.

Увеличение смертности с возрастом — это определение, ­основанное на наблюдениях и относящееся к тому же классу, что и определение полиомиелита через паралич конечностей. Каково же научное определение старения? Удивительно, но если опросить специалистов, то они дадут нам совершенно разные определения3. Отсутствие общей парадигмы делает наши попытки победить старение бессистемными и неэффективными.

Современное состояние дел в геронтологии можно сравнить с тем, что происходило в биологии инфекционных болезней до открытий Луи Пастера: объект исследования достаточно хорошо описан как феномен, но не имеет точного научного определения. Разумеется, ученые исследуют старение, и многие из них получают интересные результаты. Однако точно так же изучались инфекционные заболевания до того, как Пастер доказал микробную теорию болезней. Например, вакцина от оспы была создана до открытия патогенов. Однако без теоретической базы это единичное достижение не привело к разработке вакцин от других инфекций.

Микробная теория изменила парадигму; наука об инфекционных заболеваниях была переименована в микробиологию и фактически «перезапущена», а большая часть накопленных ранее знаний утратила актуальность. Однако в результате были созданы вакцины против сибирской язвы, бешенства, а потом и многих других болезней. Проекты по разработке вакцин стали биоинженерными задачами с четко сформулированными этапами и прогнозируемыми сроками. Следует ли ожидать того же в исследованиях старения? Может ли случиться так, что геронтология будет полностью переосмыслена? Как может выглядеть новая парадигма старения и каким критериям она должна соответствовать?

Прежде чем пытаться найти ответ на эти вопросы и рассматривать различные взгляды на природу старения, давайте ответим на практический вопрос: с теоретической точки зрения можно ли вылечить старение?

---

Глава 3. Неизбежно ли старение?

Мы постоянно видим, что со временем вещи портятся. Заброшенные дома разрушаются, старые автомобили ломаются, древесина гниет, а металл ржавеет. Почему люди и животные должны быть исключением из этого правила? Старение живой материи, как может показаться, просто следует тем же правилам, что и разрушение неодушевленных объектов. Этот вывод выглядит логичным, но с научной точки зрения он неверен.

Термин «энтропия» в науке означает беспорядок или хаос. Высокая энтропия в системе подразумевает большую степень беспорядка, а низкая энтропия — упорядоченность и сложность.

В замкнутой системе, которая не получает энергии извне, энтропия растет согласно правилу, называемому вторым законом термодинамики. Объект, оставленный в герметично закрытой емкости, со временем, как ожидается, будет распадаться, а сложность содержимого этой емкости — снижаться, поскольку оно будет становиться более однородным. Например, капелька краски в стакане воды сначала образует причудливые узоры, но потом растворяется, и содержимое стакана приобретает равномерную окраску.

Сперва энтропия низкая, поскольку молекулы воды и молекулы краски отделены друг от друга, однако по мере того как молекулы перемешиваются и раствор становится однородным4, энтропия, то есть мера хаоса, растет. Чтобы вернуть систему в состояние низкой энтропии, нужно отделить воду от краски, а для этого требуется приложить энергию, например, нагреть раствор и выпарить воду. Если же не прикладывать энергию, то энтропия может только расти.

То же самое должно быть верно для всей Вселенной, поскольку она также может считаться замкнутой системой. Действительно, астрофизики предсказывают, что через несколько триллионов лет звезды сгорят и наша Вселенная приблизится к своему энтропическому максимуму, предусматривающему относительно высокий уровень хаоса и однородности.

Можем ли мы использовать второй закон термодинамики для объяснения старения? Очевидно, что не можем. Живые организмы не существуют в герметически замкнутых емкостях. Они взаимодействуют с окружающей средой и получают энергию из внешних источников. Жизнь на Земле использует солнечную энергию для своего поддержания, воспроизводства и развития. Строение живого показывает, что невероятная сложность, а следовательно, высокая упорядоченность и низкая энтропия могут возникнуть при наличии лишней энергии. Жизнь — это удивительный пример флуктуации5 энтропии, которую создает энергия Солнца, прежде чем рассеяться в пространстве Вселенной согласно второму закону термодинамики.

Поэтому теории, основанные на энтропии, плохо применимы к биологическим системам. Конечно, энтропия является важным фактором для изучения биохимических реакций в закупоренных пробирках. Однако энтропия как концепция может оказаться бесполезной, если мы переходим на более высокие уровни биологических процессов, организмов или целых экосистем, поскольку они не являются замкнутыми. Растения получают энергию от Солнца, а животные — из пищи, с ее помощью они могут устранять повреждения, регенерировать органы и продлевать свою жизнь, не вступая в противоречие со вторым законом термо­динамики.

Аналогичным образом, вовремя отремонтированные дома сохраняются в течение очень длительного срока — значительно большего, чем предполагала их изначальная конструкция. Машины (в широком смысле этого слова) при надлежащем обслуживании и замене изношенных деталей также могут служить очень долго6.

Таким образом, проведение аналогий между старением живых организмов и разложением неодушевленных объектов неверно. Животные получают энергию из внешней среды и могут использовать ее, чтобы регенерировать ткани и органы, и поэтому энтропические повреждения не могут объяснить старение.

Теперь давайте рассмотрим биологические аргументы. Есть ли животные, которые не стареют? Да, есть. Например, одноклеточные организмы, которые делятся симметрично, не должны стареть вообще. Если две дочерние клетки идентичны друг другу, то информация об их возрасте (например, повреждения) распределяется симметрично. Следовательно, обе дочерние клетки будут иметь одинаковый биологический возраст. Старение приведет к смерти обеих клеток, делая существование такого вида невозможным.

Действительно, многие одноклеточные организмы, такие как делящиеся дрожжи (или схизосахаромицеты), при оптимальных условиях культивации не стареют. Раковые клетки млекопитающих в лабораторных условиях могут делиться бесконечно без каких-либо признаков старения. Таким образом, одна клетка может жить не старея. А как обстоят дела с многоклеточными организмами? Может ли целый организм быть биологически бессмертным? Ответ — да, по крайней мере, для относительно простых беспозвоночных.

Большинство медуз начинают свой жизненный цикл как крошечные личинки, затем превращаются в полип и только потом — во взрослую свободно плавающую медузу. Однако бессмертная медуза (Turritopsis dohrnii) может вернуться из взрослой стадии обратно в стадию полипа, тем самым достигая биологического бессмертия [8]. Гидра (Hydra vulgaris), небольшой пресноводный полип и дальняя родственница медуз, также обладает биологическим бессмертием [9]. То же касается плоских червей, планарий (Schmidtea mediterranea) [10]. И гидры, и планарии размножаются бесполым образом, и, мало того, представители обоих видов обладают огромной регенеративной способностью и могут воссоздать все свое тело из крошечных кусочков. Следует еще раз подчеркнуть, что эти организмы не живут вечно, но их вероятность умереть не увеличивается со временем, поэтому мы можем ­утверждать, что они не ­стареют.

Таким образом, по крайней мере, простые беспозвоночные могут быть биологически бессмертными. Существуют ли нестареющие млекопитающие? Среди наших ближайших родственников нет биологически бессмертных животных, однако один известный нам вид в ходе эволюции приобрел настолько медленное старение, что им можно пренебречь. Это голый землекоп (Heterocephalus glaber) — небольшой безволосый грызун размером с мышь, эндемик стран Африканского Рога (Сомали, Джибути, Эфиопии, Эритреи) [11]. Ниже мы рассмотрим это удивительное животное более подробно, но пока нужно знать лишь то, что вероятность смерти у голых землекопов не ­увеличивается с возрастом. Исследователи могут найти не­которые маркеры старения, которые изменяются со временем в орга­низме голых землекопов, однако не влияют на их смертность.

Это не значит, что землекопы бессмертны. Они умирают от болезней и гибнут от иных внешних причин — например, в драках со своими сородичами, в желудках змей, которые на них охотятся, или во время попыток расселения на новые террито­рии [12]. Однако то, что вероятность их смерти не увеличивается с возрастом, позволяет говорить о биологическом бессмертии этих животных. На сегодняшний день рекорд продолжительности жизни голого землекопа в лабораторных условиях превышает сорок лет, что является беспрецедентным, учитывая их крошечный размер. Эта цифра, скорее всего, тоже не предел: просто первые лабораторные колонии голых землекопов были созданы около сорока лет назад; кроме того, мы не можем создать для землекопов идеальные условия, исключающие воздействие всех внешних факторов, способных привести к их гибели. Если соотнести этот возраст с размерами тела и пересчитать потенциальную продолжительность жизни человека, который старел бы со скоростью голого землекопа, то мы получим невероятные 400–500 лет. Таким образом, наша продолжительность жизни, по-видимому, не является теоретически возможным пределом.

Итак, мы обнаружили, что физические законы не противоречат биологическому бессмертию. Более того, некоторым видам удалось значительно снизить темпы старения. Если эволюция способна отменить или радикально замедлить старение, то и мы можем сделать то же самое с помощью биотехнологий. Если биологическое бессмертие теоретически достижимо, то правомерен и вопрос о том, как именно его можно достигнуть. Поэтому мы возвращаемся к обсуждению научной парадигмы старения и способам ее построения.

---

Глава 4. Как строятся парадигмы?

Эта глава далась мне с самым большим трудом по сравнению со всеми остальными. Здесь мы попытаемся описать свойства желаемой парадигмы, не имея четкого представления о том, откуда она должна прийти и как выглядеть. Злой царь из детской сказки, стремясь уничтожить главного героя, дает ему задания возрастающей сложности. После того как все окрестные чудовища побеждены, а принцессы и драгоценности из соседних королевств добыты, царь предлагает выполнить самое трудное задание: «Пойди туда — не знаю куда, принеси то — не знаю что».

Поиск парадигмы старения напоминает эту задачу — старение встречается практически повсеместно. Тонкость в том, что в науке мы обычно сравниваем контрольный образец с опытным. Несложно, скажем, сравнить больного диабетом со здоровым человеком. Однако поскольку все люди и почти все животные подвержены старению, довольно сложно найти лишенный старения организм для сравнения. Поэтому то, что встречается повсюду, может оказаться столь же неуловимым, как и то, что встречается очень редко. На протяжении столетий врачи знали, что моча больных диабетом содержит повышенное количество са­хара. Это дало нам прямой намек на связь диабета с метаболизмом сахара, предоставив нам основополагающую парадигму. Но как быть со старением? Откуда могут взяться подсказки? Неясно, с чего мы должны начать и что мы ожидаем найти.

Для начала давайте оглянемся на существующие научные парадигмы и попытаемся найти желаемые свойства искомой теории старения, а также черты, потенциально указывающие на ее слабые стороны. При этом надо иметь в виду, что все парадигмы уникальны и мы не рассчитываем найти точный перечень атрибутов. Тем не менее попытаемся сделать полезные наблюдения, которые пригодятся нам в дальнейших поисках.

Простота

Успешные парадигмы часто удивительно просты и могут быть сформулированы одним предложением. Вот, например, ключевые положения четырех величайших научных парадигм:

• формула E=mc 2 определяет отношение между энергией и материей во Вселенной;

• утверждение Omnis cellula e cellula («Каждая клетка про­исходит от клетки»), сказанное основоположником клеточной теории Рудольфом Вирховом, дало начало клеточной биологии;

• выживание сильнейших и генетическая наследственность являются двумя ключевыми принципами дарвинизма;

• передача генетической информации от ДНК к РНК и белку является центральной догмой молекулярной биологии7.

Напротив, неверные теории часто очень сложны и внутренне противоречивы. Рассмотрим, например, теорию флогистона — устаревшую концепцию, доминировавшую в химии XVIII века. Некоторые ученые считают эту модель одной из самых вредных идей в истории науки, поскольку время ее расцвета совпало с многолетним застоем в развитии химии8. Теория флогистона предполагала существование огнеподобного элемента, который содержится в горючих телах и поглощается воздухом во время горения. Она хорошо объясняла, почему древесина, сгорая, становится легче, но не могла объяснить, почему металлы становятся тяжелее при их окислении в огне. В одной из своих последних формулировок, составленной прусским химиком Иоганном-Генрихом Поттом, эта парадигма включала следующие положения.

1. Форма флогистона представляет собой вихреобразное движение вокруг своей оси.

2. Когда флогистон находится вне соединения с другими веществами, он не может быть потреблен или рассеян в огне.

3. Причина, по которой флогистон вызывает расширение в большинстве тел, неизвестна, но не случайна. Она пропорциональна компактности текстуры тел или близости их строения.

4. Увеличение веса при обжиге становится очевидным только через долгое время и происходит либо из-за того, что частицы тела становятся более компактными, уменьшаясь в объеме и таким образом увеличивая плотность, как в случае свинца, или из-за того, что небольшие частицы тяжелого воздуха оседают в веществе, как в случае порошка оксида цинка.

5. Воздух поглощает флогистон тел.

6. Если флогистон приходит в движение, он является основным активным началом всех неживых тел.

7. Это основа цвета.

8. Это главный агент в ферментации.

Можно заметить разительный контраст между этой теорией и успешными парадигмами, рассмотренными выше. Теория флогистона эклектична (то есть сочетает разнородные идеи и постулаты) и бессистемна. Она делает большие предположения для объяснения частных наблюдений. Конечно, нам нужно сделать скидку на то, в какую эпоху была сформулирована эта гипотеза. С другой стороны, элегантные принципы ньютоновской физики были предложены примерно в то же время.

Стремление к простоте в познании было формализовано анг­лийским философом Уильямом Оккамом. Согласно предложен­ному им принципу, называемому «бритвой Оккама», хорошая теория должна быть экономной и не должна вводить ненужные сущности. Например, гипотеза, утверждающая, что Летающий Макаронный Монстр является основной причиной старения, не является экономной. Почему? Потому что существование Макаронного Монстра само по себе является сомнительной гипотезой, которая требует огромных изменений в нашем ви́дении мира. Соответственно, такая гипотеза старения не упрощает, а усложняет модель. Вместо одной неопределенной сущности (старения) мы получили две: Монстра и его гипотетическую связь со старением.

Очевидно, что гипотезы такого типа бесполезны. Тем не менее они периодически встречаются в геронтологической литературе. Ученые иногда пытаются объяснить или переопределить старение через другие, не вполне четко определенные или не объясненные до конца понятия, такие как, например, жизненная энергия или регенеративная способность.

Объяснительная сила и фальсифицируемость

Успешная модель должна быть способна объяснить феномен и (в ­идеале) те его аспекты, которые другие модели объяснить не могут. Очевидно, она также не должна противоречить доказанным научным фактам. И, что еще важнее, модель должна быть фальсифицируема.

Принцип фальсификации, предложенный австрийским философом науки Карлом Поппером, гласит, что научная теория должна быть принципиально опровержима. Иначе говоря, чтобы теория могла считаться научной, должна существовать физическая возможность доказать ее несостоятельность. Объясним это на ­примере.

Давайте возьмем известную конспирологическую теорию о том, что к Земле из космоса приближается планета Нибиру, которая столкнется с нашей планетой и уничтожит все живое на ней. Эта модель не противоречит известным фактам — наука не может исключить существование небесного тела, движущегося где-то в космосе. Но есть ли гипотетическая возможность как-то опровергнуть эту теорию? Для этого нужно доказать, что планеты Нибиру нет. Это можно сделать, только изучив все пространство Вселенной и проверив все ее точки без исключения, что невозможно на существующем уровне развития технологий. Иначе говоря, эта теория не подразумевает возможность опровержения, следовательно, она не фальсифицируема, то есть не­научна.

Теперь возьмем обратную теорию: планеты Нибиру не существует. Чтобы ее опровергнуть, нужно доказать, что планета Нибиру все-таки есть. Это несложно: если Нибиру реально врежется в Землю (или если мы хотя бы увидим ее в телескоп), мы совершенно точно будем знать, что она существует, и теория о несуществовании Нибиру будет опровергнута. Значит, эта теория фальсифицируема, то есть научна.

Такой подход касается и предсказаний. Любые теории — и научные, и ненаучные — умеют прогнозировать эффекты, которые еще не продемонстрированы. Если теория научна (то есть фальсифицируема), эти предсказания можно опровергнуть, а если она псевдонаучна — то нельзя.

Важно понимать, что возможность опровержения не означает необходимость это делать. Если теория соответствует истине, то опровержения не случится. Однако ключевой критерий состоит в том, что опровержение в принципе возможно.

Принцип фальсифицируемости довольно хорошо работает в физике, и поэтому попытки опровергнуть физическую модель считаются более ценными, чем работа над поиском подтверждающих ее фактов. Альберт Эйнштейн говорил о своей теории относительности:

«Никаким количеством экспериментов нельзя доказать теорию; но достаточно одного эксперимента, чтобы ее опровергнуть».

Однако в биологии такой подход следует применять с большей осторожностью. Например, какой эксперимент может доказать, что теория эволюции Дарвина неверна? Согласно этой теории, дети рождаются похожими на своих родителей, и те, кто обладает чертами, подходящими для данной экологической ниши, оставляют больше похожих на себя детей. В то же время эта теория не допускает наследования приобретенных признаков: например, животные, потерявшие хвосты, должны производить на свет детенышей с нормальными хвостами, независимо от того, полезны эти хвосты или нет. И наоборот, в геноме может произойти случайная мутация, нарушающая развитие хвоста. Потомство такого мутанта будет бесхвостым в нескольких поколениях, даже если хвост жизненно необходим для выживания.

Доказательство того, что приобретенные черты передаются по наследству, разрушит теорию эволюции. У животных с хорошо натренированными хвостами рождаются хвостатые детеныши, а у животных, которые ими почти не пользуются, — бесхвостое потомство. Да, это звучит как нонсенс. Однако в научной литературе есть такие примеры! Мыши, которым ученые давали нюхать лисью мочу, передавали эту информацию своему потомству на уровне эпигенетических модификаций ДНК.

Эпигенетические модификации означают, что к нуклеотидам — буквам, составляющим наш геном, — добавляются некоторые химические группы. Они не меняют того, как читаются буквы, но влияют на то, когда и как активируются гены.

Таким образом, стрессовое воздействие запаха лисы не изменяет порядок букв мышиной ДНК, но приводит к добавлению или удалению некоторых химических групп в этих буквах, что меняет экспрессию генов, в частности гена, участвующего в восприятии запаха. Более того, эти изменения передаются по наследству, и потомство мышей, нюхавших лисью мочу, очень чувствительно к этому запаху [13]. Это однозначный пример наследования приобретенных признаков. Опровергает ли это удивительное открытие теорию эволюции? Конечно же нет. Оно лишь демонстрирует сложность биологических систем, которая предполагает большое количество исключений. Однако если эти исключения чрезмерно обобщать, это направит нашу мысль по ложному пути.

Вот почему, когда дело доходит до общих теорий, биологи редко руководствуются принципом фальсифицируемости в его исходной формулировке. Если кто-то из них и обращается к Карлу Попперу в пылу биологической дискуссии, то это, скорее, следует воспринимать как признак интеллектуального отчаяния, а не как реальный аргумент.

Венгерский философ науки Имре Лакатос предложил модифицированный подход к фальсифицируемости, который гораздо лучше подходит для биологии. Согласно его идеям, теория имеет «ядро» и «защитный внешний слой». Если вновь открывшиеся факты противоречат теории, некоторые изменения могут про­изойти в ее защитном слое, чтобы привести теорию в соответствие с этими новыми фактами и защитить ее ядро. Если же внешний слой не может быть изменен для учета новых фактов, то это значит, что пришло время изменить или отвергнуть основную, базовую часть теории.

На примере мышей, нюхавших мочу лисицы, согласно методу Лакатоса, мы можем предположить, что наследование приобретенных эпигенетических модификаций является редким исключением из общего правила, в то время как в основном приобретенные черты не наследуются. Эта поправка в защитном слое позволяет согласовать новое наблюдение с эволюционной теорией Дарвина без необходимости изменения ее основных постулатов. Если же произойдет невозможное и эпигенети­ческое наследование приобретенных признаков будет обнаружено повсеместно, то это будет означать разрушение защитного слоя эволюционной теории и необходимость изменения ее ядра.

Слишком частые изменения во внешнем слое или добавление новых объектов, необходимых для объяснения новых наблюдений, которые не вписываются в парадигму, часто являются признаком ошибочности теории. В качестве примера можно привести геоцентрическую модель Вселенной. В начале XVI века астрономические наблюдения становились все более точными, и новые данные о ретроградном движении планет9 уже не вписывались в геоцентрическую модель. Чтобы ­согласовать наблюдения с теорией, астрономы вводили эпициклы — дополнительные маленькие орбиты, по которым дви­гались планеты. Невидимые для астрономов центры этих ­маленьких орбит, в свою очередь, вращались по большим орбитам вокруг Земли. Перед тем как Коперник поставил Солнце в центр, геоцентрическая модель включала до шестидесяти эпициклов.

Этот пример показывает, как нарастающая сложность может быть признаком скорого отказа внешнего слоя теории и приближающейся смерти парадигмы.

Таким образом, наша желаемая парадигма старения не должна противоречить имеющимся данным и должна быть фальсифицируема в лакатосовском смысле этого принципа, поскольку он больше подходит для сложных биологических моделей.