Оглавление

Об авторе

Андрей Степанович Брюховецкий — профессор, доктор медицинских наук, ветеран Министерства обороны РФ, полковник медицинской службы в запасе. В настоящее время является генеральным директором АО «Клинический госпиталь „НейроВита“», врач-невролог высшей категории, вице-президент Международной ассоциации нейровосстановления (International Association of Neurorestoratology), член редколлегии ряда научных журналов: «Гены и клетки», Journal of Translational Neuroscience and Clinics, Journal of Neurorestoratology, Journal Oncology Letter. С 1989 года в рамках программ Министерства обороны РФ занимался применением двойных критических технологий в медицине. С 1996 по 2002 год руководил лабораторией высоких технологий ГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Минздрава РФ. С 2003 по 2013 год был координатором научной отраслевой программы РАМН «Новые клеточные технологии — медицине». С 2002 по 2006 год возглавлял кафедру клеточной восстановительной медицины ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» им. Н. И. Пирогова. С 2012 по 2015 год — руководитель Центра биомедицинских технологий ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр» ФМБА России. С 2016 по 2019 год — ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского отдела Центральной клинической больницы Российской академии наук (РАН). Автор 247 научных публикаций в рецензируемых национальных и международных специализированных научных журналах, 17 научных монографий в области регенеративной медицины, неврологии, онкологии и 15 глав в коллективных монографиях на русском и английском языках, а также автор 22 патентов РФ, 6 международных заявок PCT и патента США.

Список условных сокращений и обозначений

Предисловие

Персонализированная медицина (ПМ) в последние годы стала ведущим трендом всего мирового здравоохранения. Широкое внедрение ПМ в систему охраны общественного здоровья человеческой цивилизации определяет ее как новую высокотехнологичную ступень медицины следующего поколения или первую технологическую генерацию медицины будущего. Ее появление связано с бурным развитием в начале XXI века высокоточных областей биомедицинской науки (геномики, транскриптомики, РН-номики, протеомики, метаболомики и др.) и активным внедрением этих высокоточных, прецизионных, так называемых ОМИК-технологий в практическую медицину. Благодаря этому современная медицина стремительно изменяется и становится пациентоориентированной и индивидуализированной. Однако есть обратная сторона персонализации и стремительного внедрения научно-технологического прогресса в современную медицину. Эта медицина становится крайне сложной, высокотехнологичной, наукоемкой, очень дорогостоящей и практически недоступной большому количеству больных людей в мире.

Еще одна насущная потребность в появлении ПМ заключается в отсутствии в текущем моменте реального клинического прогресса в лечении большинства смертельных болезней цивилизации (БЦ) современными методами конвенционального здравоохранения. Год от года количество фатальных и неизлечимых БЦ в мире стремительно растет, и прогнозы увеличения их количества к 2050 году выглядят просто катастрофическими и угрожающими для выживания человеческой популяции. Так, количество онкологических пациентов в мире увеличится с 11 млн случаев в 2023 году до 40 млн пациентов к 2050 году (Каприн А. В., 2023). Количество пациентов с нейродегенеративными болезнями (НДБ) также стремительно увеличивается, и к 2030 году их количество в мире достигнет 40 млн человек. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). количество больных с НДБ к 2050 году достигнет 130 млн человек. И такая же угрожающая ситуация по выживанию человека и всего человечества подтверждается медицинской статистикой, представленной ВОЗ в 2023 году для большинства аутоиммунных, сердечно-сосудистых и наследственных БЦ. Возможно, что значительную роль в этом негативном социально-экономическом тренде сыграла мировая пандемия коронавируса (КОВИД-19), которая почти в 2—3 раза увеличила количество некурабельных пациентов с основными фатальными БЦ. Не меньшее значение в прогрессировании основных смертельных БЦ имеет растущий дефицит жизненно необходимых продуктов питания и питьевой воды в странах Африки и Азии. Это приводит к голоданию значительной части населения в этих регионах планеты. Не менее грозными для здоровья населения нашей планеты являются глобальное потепление, мировые природные катастрофы, связанные с наводнениями в Китае, Индии, Индонезии и Латинской Америке, а также с разрушительными землетрясениями (Турции, Японии и Индонезии), цунами и другими климатическими катаклизмами. Поэтому все мировое здравоохранение во главе с ВОЗ ищет новые эффективные пути решения и устранения медицинских последствий постоянно увеличивающихся природных, экологических и техногенных катастроф и войн, а также инновационные способы борьбы с БЦ и профилактики их прогрессирования. Системным решением этих глобальных мировых угроз человечеству большинство ученых и организаторов здравоохранения высокоразвитых стран считают разработку и создание ПМ новой генерации, способной на новом биотехнологическом уровне преодолеть стоящие перед человечеством вызовы и проблемы.

К сожалению, пока еще не найдено конкретных точек оптимального приложения технологий ПМ в клинической практике, но именно на ПМ возлагаются основные надежды ученых, врачей и пациентов. Исследователи говорят о перспективах ее использования в фармакогеномике, создании генотерапии, генной инженерии, тканевой инженерии, биоинженерии, протеом-основанной терапии, персонализированной иммунотерапии и т. д., а также о надвигающейся эре геноориентированной терапии. Неопределенность точек приложения ПМ привела к неразрешимому биотехнологическому тупику в современных научных исследованиях и пока крайне низкой клинической эффективности подобного лечения при большинстве сердечно-сосудистых, онкологических, аутоиммунных, нейродегенеративных и наследственных БЦ. Эти обстоятельства требуют разработки и создания новых, перспективных и нестандартных научно-методологических индивидуализированных подходов к лечению этих смертельных заболеваний и поиска новаторских методологических подходов к их профилактике и снижению себестоимости этих технологий.

В этой книге мы впервые попытались говорить о ПМ не с позиций перечисления ее будущих достоинств и возможности преодоления существующих недостатков современной медицины, а с позиций работы практического врача. Мы хотели показать в этой монографии уже существующие современные возможности ПМ в лечении пациентов, опираясь на технологии фундаментальной молекулярно-биологической науки, которая меняет современные научные представления о медицинской науке будущего в целом. Американский писатель Уильям Гибсон изрек крылатую фразу: «Будущее уже наступило, просто оно еще неравномерно распределено». Это в полной мере относится к ПМ. Компоненты будущей ПМ существуют уже сегодня в здравоохранении России и других стран мира, а в этой книге мы хотели показать их большому количеству читателей.

ПМ, с одной стороны, уже сегодня рассматривается целым рядом исследователей как разновидность лабораторной медицины, которая применяет большой спектр ОМИК-технологий на практике. С другой стороны, достаточно много в последние годы говорилось о профилактическом, прогностическом и индивидуалистическом методологическом подходе ПМ к пациенту, и это формирует так называемый исследователями пациентоориентированный подход. С третьей стороны, исследователями уже сформулирован для ПМ «принцип 4П», согласно которому 4П-медицина интегрирует в себе понятия персонализации (индивидуальный подход к каждому пациенту), предикции (выявление предрасположенности к развитию заболевания), превентивности (предотвращение появления заболеваний), партисипативности (мотивированное участие пациента). Как мы видим, все три существующих подхода тесно связаны между собой, и прослеживается отчетливая тенденция трансформации пациентоориентированной медицины в персонализированную 4П-медицину (Харисов А. М., Сухотерин А. Ф., Селезнёв П. С. с соавт., 2019) с дальнейшей трансформацией последней в лабораторную медицину нового поколения, основанную на биочипах и генетике. А разработка и применение биочипов дают возможность радикально трансформировать лабораторную медицину, проводить исследования массивов биомаркеров, реализуя подходы и представления ПМ. Сегодня учеными рассматриваются основные области применения микробиочипов в лабораторной медицине: лабораторная диагностика, классификация и прогноз течения заболеваний, анализ механизмов биологических процессов. Перспективным направлением в использовании биочипов является идентификация наследственных мутаций в геноме человека, вызывающих различные заболевания, прежде всего онкологические и ответственные за биотрансформацию лекарственных средств, в частности применяемых в химиотерапии опухолей, а также одновременное выявление различных инфекционных агентов (вирусы, микроорганизмы, грибы и т. д.) и их антибиотикорезистентных форм. В настоящее время показана роль биочипов как инструмента в генетических исследованиях, технологиях генотипирования, широкомасштабных международных проектах исследований полногеномного скрининга ассоциаций (GWAS). Мы попытаемся в этой монографии показать, что диагностика патоспецифических генетических полиморфизмов не есть предел возможностей и главное достижение современной ПМ. Мы попытаемся показать возможности использования результатов генетических и протеомных исследований человека для осуществления геноориентированной и протеом-основанной диагностики и эпигенетического лечения. Предложенный нами подход открывает новые перспективы ПМ, которые ранее не использовались.

В рамках утвержденного председателем Правительства Российской Федерации (Резолюция № ДМ-П8—5 от 03.01.2014) «Прогноза научно-технологического развития России на период до 2030 года» отмечено, что ПМ является перспективной моделью развития здравоохранения в России. Изменение парадигмы мышления и ориентации врачей и руководителей здравоохранения с преимущественно лечебно-диагностического на максимально персонализированный и предиктивно-превентивные подходы при активном участии пациентов потребует от государства и общества серьезных усилий, но в условиях все большего внимания к качеству жизни и особенностям демографической ситуации необходимость обеспечения персонифицированного подхода должна стать национальным приоритетом (Пальцев М. А., Белушкина Н. Н.,Чабан Е. А., 2015).

Сегодня о ПМ, или о 4П-медицине, мы говорим просто как о совсем новом, системном, фундаментальном молекулярно-биологическом явлении в мировом здравоохранении. Концепция 4П-медицины является не столько революцией, сколько этапом эволюции современной модели здравоохранения, в которой в той или иной степени применяются все подходы 4П-медицины. Однако лишь взаимопроникновение всех четырех принципов 4П-медицины является необходимым условием формирования качественно новой персонализированной модели здравоохранения (Hamburg M. A., Collins F. S., 2010; Jorgensen J. T., 2015).

В настоящее время многие фармацевтические компании сделали ПМ центром своей стратегии. Так, сегодня большинство крупнейших фармацевтических компаний уже начали внедрять принципы персонализации в исследования и разработки биомедицинских технологий. Лидирующие позиции в этой области занимают компании Roche, Novartis, Pfizer и др. Согласно оценкам медицинского исследовательского центра Университета Тафтса (Tufts University), от 12 до 50% текущих исследований фармкомпаний приходится на ПМ. По данным Price Waterhouse Coopers, объем рынка лекарственных средств для ПМ в США с 2010 по 2015 год практически удвоился и достиг 425 млрд долларов. При прогнозируемом объеме мирового рынка 1,2 трлн долларов к 2016 году доля персонализированных средств должна была составлять треть всех препаратов (www.pwc.ru), объем мирового рынка увеличился до 1,6 трлн долларов США к 2022 году.

Золотым стандартом персонализированного подхода большинство медицинских и фармацевтических специалистов считают препарат герцептин для лечения рака молочной железы с избыточным количеством рецептора НЕR2 на поверхности клетки. Герцептин вышел на мировой рынок еще в 1998 году. Стимулом для создания лекарства стало открытие гена, кодирующего рецептор НЕR2. Выяснилось, что поломка в этом гене многократно увеличивает количество рецепторов и позволяет им, как заевшей пластинке, беспрестанно посылать сигнал клетке на деление, а это вызывает развитие одной из самых агрессивных форм рака молочной железы. Такие мутации выявляются примерно в 25% случаев. И именно для этих пациенток создавался герцептин — антитело, призванное блокировать этот сигнал. Первые же клинические исследования показали, что применение герцептина для группы больных с НЕ1^2-положительным раком молочной железы дает значительный эффект, увеличивая выживаемость без признаков заболевания и побочных эффектов, характерных для традиционной терапии. Позже выяснилось, что рак желудка, где развитием опухоли в основном управляет тот же рецептор, тоже хорошо поддается лечению герцептином (www.pwc.ru).

В этой книге предпринята попытка обосновать геноориентированную и протеом-основанную диагностику и построить персонализированное эпигенетическое лечение на новом фундаментальном научном факте, выявленном нами при большинстве БЦ и старении, имея в виду так называемое «клональное кроветворение», или «клональный гемопоэз».

Раньше в медицине имело место очень ограниченное клиническое содержание термина «клональный гемопоэз», он применялся исключительно в онкогематологии, и нигде более. Клональный гемопоэз (КГ) был определен онкологами и гематологами всего мира как фундаментальный механизм патогенеза и исключительная прерогатива в возникновении злокачественных онкогематологических заболеваний (острых и хронических лейкозов, лимфом, миеломной болезни и др.), который проявлялся в виде формирования патологических клонов гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток (ГСК) и манифестировал в форме моно- или олигоклонального кроветворения. Известно, что именно понимание КГ как центрального звена патогенеза различных форм рака крови и лимфатической системы позволило онкогематологам создать инновационную медицинскую технологию трансплантации костного мозга (ТКМ) и/или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Применение впервые в истории медицины в области онкогематологии технологии ТКМ и трансплантации ГСК позволило полностью излечить рак крови у человека еще в середине 60-х годов XX века. Эти сенсационные результаты мировой онкогематологии, свидетельствующие о полном излечении человека от рака крови, стали эталоном современной онкологии и гематологии и открыли новую эру высокоэффективной противоопухолевой терапии в мировом здравоохранении. Считалось, что патологическое клональное кроветворение и формирование патологических клонов ГСК, диагностированных на геномном уровне еще в 60—80-х годах прошлого века и уточненных в начале XXI века, — это исключительно патогенетический механизм злокачественных гематоонкологических болезней и к другим болезням этот феномен не имеет никакого отношения. Такой медицинской проблемы, как КГ при аутоиммунных, нейродегенеративных, наследственных заболеваниях и опухолях солидных органов, которая обсуждается в этой монографии, как масштабной и не нерешаемой научной и важной народно-хозяйственной проблемы медицинской отрасли не существовало в медицине в принципе. Поэтому ее изучением, диагностикой и лечением в неврологии, онкологии, иммунологии и кардиологии никто и никогда не занимался. Роль кроветворения в патогенезе неонкогематологических и неинфекционных болезней цивилизации не рассматривалась по определению, как несущественная и абсолютно незначимая. Гемопоэтическая стволовая клетка (ГСК), по мнению большинства ведущих онкоиммунологов и специалистов по иммунологии гемопоэза (Тупицын Н. Н., 2021), рассматривалась как главное звено в репродукции 36 млрд клеток крови и иммунной системы, и на этом, по мнению патриархов мировой гематологии и трансплантологии, их главная и основная миссия и функция в организме полностью заканчивалась. К концу 20-х годов XXI века в научной медицинской литературе ГСК стали впервые позиционировать как центральные регуляторные и жизнеобеспечивающие системы организма человека, а также как системы иммунологической памяти и клеточные системы активного долголетия и антиэйджинга (Брюховецкий А. С., 2023, Брюховецкий А. С., Шурдов М. А., 2023).

В 2020—2022 году в ведущих мировых научных журналах (J. Nature, J. Nature Genetic, J. Blood и др.) вышла серия публикаций о том, что КГ является важнейшим фактором, и генетической основой процесса старения, и фундаментальной причиной большинства сердечно-сосудистых болезней человечества. И этот научный факт привлек к проблеме КГ пристальное внимание ученых всего мира. Но, как оказалось в дальнейшем, в результате наших собственных исследований, КГ — это также важнейший системообразующий научный феномен, лежащий в патогенезе большинства известных аутоиммунных болезней, нейродегенеративных заболеваний, наследственных болезней и ряда солидных опухолей. Именно этот молекулярно-биологический феномен нам удалось обнаружить при целом ряде неизлечимых прогрессирующих болезней цивилизации, показать его роль в 45—50% внезапных смертей у человека и его фатальное значение при старении человека (Брюховецкий А. С., Шурдов М. А., 2023).

Целью написания этой книги стало не столько монографическое освещение отдельной научной проблемы ПМ и фундаментальной роли КГ для ее реализации и осуществления на практике, сколько разработка понятийного аппарата этого малоизвестного научного явления, алгоритмов молекулярно-биологической диагностики КГ при различных БЦ и создание нового терапевтического метода ПМ для блокирования КГ и истощения CHIP-клона ГСК у этих контингентов пациентов с целью остановки прогрессирования смертельных заболеваний и профилактики их рецидивов.

Книга была написана автором в течение 12 месяцев, но для ее создания и написания он вдохновлялся 30-летней собственной исследовательской деятельностью и многолетней работой других соавторов (Богачёва С. С. и Шурдова М. А.), без которых никогда бы не состоялась разработка биотехнологии геномного балансирования, положенная в основу всех дальнейших клинических разработок авторов. Центральной главой и стержнем всей монографии стала глава №5 «Технология геномного балансирования хроматина гемопоэтических стволовых клеток человека». Появление этой важнейшей главы имеет определенную предысторию, и в предисловии к этой книге авторам хотелось бы на ней остановиться более подробно.

Основным идеологическим и научно-методологическим источником и главной составной частью формирования современной теории КГ при фатальных болезнях цивилизации стали фундаментальные работы по геномике ГСК, выполненные научным коллективом Стэнфордского университета, и в первую очередь это изыскания S. Jaiswal. Работы этой научной группы позволили по-новому посмотреть на проблему клонального гемопоэза. Другим источником знания, позволившим переосмыслить проблему КГ, были работы новосибирских ученых-генетиков под руководством д. б. н. С. С. Богачёва и к. б. н. М. А. Шурдова, которые были опубликованы еще в 2000—2008 году (Лихачёва А. В., Богачёв С. С., Шурдов М. А., 2008). Именно они были положены в основу наших дальнейших, крайне сложных, поисковых научных изысканий и клинических исследований проблемы КГ. Непосредственное личное общение авторов монографии с д. б. н. С. С. Богачёвым и с к. б. н. М. А. Шурдовым и чтение их трудов 15-летней давности, а также использование их последних экспериментальных наработок для научного обоснования предложенной технологии позволило рассматривать их полноценными авторами этой важнейшей главы.

Еще несколько лет назад в планы авторов этой монографии, даже теоретически, не входило исследование проблемы КГ и написание совместного научного труда в области диагностики и лечения КГ при фатальных, неизлечимых неинфекционных болезнях цивилизации. Это было связано с тем, что КГ не рассматривался нами в какой-либо связи с неврологической и аутоиммунной патологией, а также патогенезом солидных опухолей, чем активно занималась наша научная группа. Более того, эта книга могла бы вообще не выйти в свет, как и не появилась бы в клинике предложенная в ней перспективная медицинская биотехнология ex vivo геномного балансирования хроматина ГСК и технологии персонализированной реституции костного мозга (ТПР КМ) для эпигенетической терапии целого ряда фатальных сердечно-сосудистыx, онкологических, аутоиммунных, нейродегенеративных и наследственных болезней цивилизации, осложненных КГ, если бы не случайное стечение неблагоприятных жизненных обстоятельств, странных знаков мироздания и планетарных процессов, благодаря которым ее авторы на финальном этапе своих жизней познакомились друг с другом, начали работать вместе и с головой ушли в творчество и научные исследования. Авторы этой главы соединили в единый технологический процесс лечения смертельно больных людей свой научный, финансово-экономический и биотехнологический потенциал, многолетние собственные научные и практические наработки в области теоретической физики, молекулярной биологии, генетики, генной инженерии, геномики, транскриптомики, протеомики, метаболомики, регенеративной и персонализированной медицины. Каждый из авторов этой главы книги многие годы (более трех десятков лет) самостоятельно разрабатывал фундаментальные основы этих технологий в тысячах километров друг от друга и даже не подозревал, что ее величество Судьба, Случай или сам Господь Бог столь странным и необычным образом распорядится их опытом, их знаниями и умениями. Бытует мнение, что ничего случайного в жизни человека не бывает, а все случайности являются закономерными и предопределенными заранее! По-видимому, эта встреча была нам всем очень нужна, и возможно, была уготована нам свыше. В любом случае мы рады этому факту и благодарим Всевышнего за его помощь!

В научном мире и среди широких слоев населения бытует мнение, что новаторские идеи приходят в головы только очень молодым и талантливым людям, так как у них якобы «очень пластичен мозг» и они способны «очень нестандартно мыслить» и «находить асимметричные и альтернативные решения». Авторы разработки новой биотехнологии, описанной в 5-й главе книги, как и все основные авторы монографии, являются прямой противоположностью этой известной догмы и авторами патента на изобретение, охраняющего созданную ими интеллектуальную собственность. В этой главе монографии были предложены ряд крайне не-стандартных и даже принципиально отличных от известных мировых научных подходов, теоретических и технологических решений серьезной проблемы лечения и профилактики смертельных болезней цивилизации, и это позволяет нам говорить, что и в пожилом возрасте у некоторых ученых еще не окончательно утрачен научный потенциал и научно-исследовательский задор, если исследователи ставят перед собой амбициозные научные цели, то они способны делать все возможное для их осуществления и практической реализации.

Авторы 5-й главы монографии познакомились друг с другом в тот поздний период жизни, когда все мы уже были пожилыми людьми (всем за 60) и, в общем-то, уже состоявшимися в жизни, обществе и науке специалистами и профессионалами, с научными степенями и академическими званиями и абсолютно разным мировоззрением, исследовательскими интересами и научными представлениями. За плечами каждого из нас был уже такой большой жизненный и практический опыт научных побед, горьких разочарований и определенная научная и производственная карьера, что впору каждому из нас было создавать свою научную школу или свое направление в отечественной науке или промышленности. Но это нисколько не помешало нам объединить свои творческие и далеко «не молодые» усилия и с большим удовольствием начать заниматься новым интересным делом — созданием новаторской технологии геномного балансирования хроматина ГСК. Нас всех объединила и сплотила грандиозная инновационная научная идея разработки и создания инновационной технологии лечения смертельных и пока неизлечимых болезней цивилизации и возможность увеличения продолжительности жизни человека при БЦ человека. Если быть до конца откровенными, то где-то в глубине души мы создавали технологию для реставрации наших собственных постаревших организмов, позволившую нам или, возможно, нашим детям увеличить продолжительность и улучшить качество собственной жизни и преодолеть надвигающиеся в ближайшем будущем и на нас возрастзависимые фатальные болезни цивилизации и неминуемую старость.

Известно, что с возрастом и выходом на заслуженную пенсию большая часть ученых самых различных специальностей из академической науки и производственного сектора не создают чего-то нового в своих научных дисциплинах, а пытаются приложить свои фундаментальные и прикладные знания в математике, физике, молекулярной биологии, генетике и других науках для создания технологий сохранения здоровья и новаторского лечения человека. Они пытаются в финале своей жизни дать человечеству и миллионам больных людей в мире что-нибудь, на их взгляд, крайне полезное и нужное для сохранения и поддержания их здоровья, опираясь на то, что они сделали в молодом возрасте. Примеров этому по всему миру очень много. Возможно, что на старости лет это бы произошло и с нами! Но все получилось абсолютно наоборот!

Достаточно пожилые люди и ученые самых разных специальностей, написавшие как патент РФ на изобретение, так и 5-ю главу (один из нас физик-теоретик, занимающийся электротехникой, с биологическими интересами и опытом работы с ДНК, другой молекулярный биолог с генетическим уклоном, генно-инженерными способностями и фармацевтическими навыками, а третий врач-невролог с 40-летним стажем, увлекающийся клеточными технологиями, регенеративной медициной, молекулярными аспектами онкологии и аутоиммунных болезней), попытались совершить мозговой штурм, способный обеспечить научный прорыв в здравоохранении и найти свое нестандартное и абсолютно асимметричное решение в области ПМ, в диагностике и лечении неинфекционных БЦ человека. Мы попытались разработать прорывную биомедицинскую технологию геномной балансировки хроматина ГСК, альтернативную геномному редактированию и аллогенной трансплантации костного мозга, и стать пионерами принципиально нового научного направления в современной медицине — персонализированной эпигенетической терапии, реституции (восстановления как до болезни) костного мозга и/или реституции гемопоэтических стволовых клеток.

Саму невероятную идею возможности восстановления до предболезненного состояния (реституции) поврежденной гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) 30 лет назад высказал соавтор 5-й главы к. б. н. Михаил Аркадьевич Шурдов, когда он работал научным сотрудником на НПО «Вектор» в г. Новосибирске, занимался изучением структуры ДНК человека и защитил кандидатскую диссертацию на эту тему. В одном из своих альпинистских походов в горах Киргизии, совместно с одним из своих коллег-биологов в традиционном «споре ученых у костра», им был придуман принцип природоподобного восстановления одноцепочечных разрывов ДНК в клетках эукариот путем создания специальных базовых условий (СБУ), в которых клетка способна сама себя реставрировать, если ее обеспечить фрагментами двуцепочечных ДНК (дцДНК) здорового донора и создать ей определенные условия для саногенеза.

В дальнейшем уже в XXI веке этот подход в генотерапии стал называться генной модуляцией. Но еще в 2000-х годах биоматериалом для получения ДНК М. А. Шурдовым была предложена плацента здоровых женщин. М. А. Шурдов потратил много сил, времени (почти 15 лет) и более сотни миллионов рублей собственных финансовых средств для изучения лекарственной субстанции из фрагментированных дцДНК человека. Эти полученные данные позволили зарегистрировать ее в Министерстве здравоохранения России как лекарственную субстанцию «Панаген»^ТМ. На этом этапе работы неоценимую помощь и всю тяжесть фундаментальных научных исследований взял на себя еще один соавтор этой главы д. б. н. С. С. Богачёв, который вместе с коллективом своих учеников на молекулярном уровне доказал физическую возможность реставрации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и опубликовал в десятках статей в отечественных и зарубежных научных рецензируемых журналах результаты генетического и молекулярно-биологического изучения восстановления поврежденных ДНК при создании специальных базовых условий (СБУ). С. С. Богачёв и М. А. Шурдов сформулировали и опубликовали в открытой научной печати еще в 2008 году концепцию «искусственной рекомбинагенной ситуации» в ГСК, когда возможно проведение гомологичной рекомбинации (равнозначной замены) участков поврежденной ДНК в стволовых клетках (СК) человека на дцДНК здорового донора. Они детально описали весь сложный молекулярно-биологический механизм и условия управления этим научным феноменом и показалии его натуральность, ункальность и физиологичность (Лихачёва А. С., Рогачёв В. А., Николин В. П. с соавт., 2008; Лихачёва А. С., Шурдов М. А.,Богачёв С. С., 2008). В своих исследованиях они доказали, что сама Природа или Господь Бог давно создали этот физиологичный внутриклеточный саногенетический механизм реставрации повреждений ДНК в хроматине стволовых клеток путем интернализации (поглощения) двуцепочечных РНК (дцРНК) и дцДНК в цитоплазму и в ядро стволовых клеток (СК) из плазмы крови или из межтканевой жидкости. В январе 2024 года в Бразилии вышла статья, обобщающая эти фундаментальные исследования (Potter E. A., Dolgova E. V.,, Proskurina A. S. et al., 2024). Но этот механизм не работает на дифференцированных клетках человека и животных, а возможен только в низкодифференцированных клетках типа стволовых клеток. В биологические жидкости дцДНК и дцРНК попадают в результате утилизации всех поврежденных клеток в организме пациента путем постоянного апоптоза (программной клеточной гибели).

Главное научное достижение С. С. Богачёва и М. А. Шурдова заключалось в том, что им удалось «подсмотреть в природе» и записать программные алгоритмы этого внутриклеточного репарационного механизма и на молекулярном уровне научиться им управлять in vitro и in vivo на экспериментальных животных. В 2008 году лекарственная субстанция «Панаген» была изучена на эффективность и безопасность в условиях доклиники и клинических исследованиях, была официально зарегистрирована и получила регистрационное удостоверение Росздравнадзора Министерства здравоохранения Российской Федерации. Это была большая победа разработчиков! Начались серьезные клинические испытания таблетированных форм препарата «Панаген», полученного из одноименной субстанции для лечения рака молочной железы. Многие годы молекулярный биолог и генетик, д. б. н. С. С. Богачёв и его научная группа из Лаборатории индуцированных клеточных процессов Новосибирского НИИ цитологии и генетики СО РАН совместно со специалистами Института клинической иммунологии СО РАН под руководством профессора, д. м. н. Е. Р. Черных изучали возможности и перспективы применения данной лекарственной субстанции на доклиническом этапе и в клинике для лечения рака груди. В клинических испытаниях участвовали больные женщины с раком молочной железы. Был показан уникальный клинический результат. У 52% женщин с III стадией рака, которые принимали препарат, в течение пяти лет, на протяжении трех последовательных химиотерапий, рецидивов не произошло. В той группе пациентов, которые не принимали препарат, но в остальном получали такое же лечение, безрецидивная выживаемость составила только 18%. С. С. Богачёв назвал созданную ими технологию словом «Каранахан»: в переводе с санскрита — «убивающий причину». Как утверждает д. б. н. С. С. Богачёв: «Совершенно божественным путем было установлено и поймано то научное явление, что стволовые клетки различного генеза обладают удивительным свойством — они тащат внутрь себя, проглатывают, захватывают экстраклеточные фрагменты двуцепочечной ДНК и используют их для восстановления молекулярной структуры ГСК». В течение более 20 лет С. С. Богачёвым и его учениками проводились молекулярно-генетические исследования «Панагена» и была показана удивительная особенность этой лекарственной субстанции к реставрации поврежденной ДНК путем коммитирования (терминальной дифференцировки) опухолевой стволовой клетки (ОСК) за счет гомологичной рекомбинации (равнозначной замены) мутантных участков ДНК, выявлена способность замещать их на здоровые фрагменты ДНК, что даже позволило блокировать репродуктивность ОСК. Данная работа в 2020 году была удостоена Государственной премии Президента России, присуждаемой молодым ученым в области науки и инноваций, и ее получили молодые ученые этой группы — ученицы д. б. н. С. С. Богачёва.

С 1996 года и по настоящее время один из авторов монографии, профессор, д. м. н. А. С. Брюховецкий занимался изучением возможности применения СК при нейродегенеративных, нейротравматических и онкологических заболеваниях у человека. Эту работу он выполнял в рамках проектов Министерства обороны России при лечении боевой травмы мозга и опорно-двигательного аппарата у военнослужащих, получивших травму головного и спинного мозга в локальных военных конфликтах. Затем А. С. Брюховецкий, являясь координатором отраслевой научно-исследовательской программы Российской академии медицинских наук «Новые клеточные технологии — медицине», применял ГСК для лечения последствий нейротравмы, нейродегенеративных заболеваний и нейроонкологии с 2000 по 2010 год. В 2005 году им было получено на Клинику «НейроВита» первое в мире регистрационное удостоверение Росздравнадзора Минздрава России на клиническое применение медицинской технологии лечения травматической болезни центральной нервной системы (ЦНС) с использованием гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Более 22 лет его частная клиника применяла эту технологию почти у 20 000 пациентов из 30 стран мира. Главной проблемой, с которой столкнулся профессор А. С. Брюховецкий, была низкая эффективность данной технологии для лечения иммуноассоциированных онкологических, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний. При этом технология показывала блестящие результаты в ситуациях, когда патологический процесс был полностью остановлен, как, например, при лечении последствий травмы головного и спинного мозга и последствий инсультов. Он оформил совместно с д. б. н., к. м. н. Л. Ю. Гривцовой патент на изобретение РФ, в котором показал, как можно выявить на протеомном уровне клональные повреждения ГСК у пациентов с онкологическими, нейродегенеративными и аутоиммунными заболеваниям. Позже он доказал наличие мутаций генов клональности при большинстве аутоиммунных, нейродегенеративных и онкологических заболеваний и подтвердил наличие при этих заболеваниях клонального гемопоэза с неопределенным потенциалом (СHIP). Профессор А. С. Брюховецкий многие годы искал пертурбогены (лекарственные средства, воздействующие на геном), способные перепрограммировать, модулировать и изменить молекулярно-биологическую эпигенетическую структуру и функциональное состояние поврежденных ГСК. А. С. Брюховецким был разработан целый ряд (более 25) патентов на изобретение РФ по созданию молекулярно нацеленных (таргетных) клеточных препаратов, изменяющих регуляторные функции ГСК. Однако все они не решали проблемы коррекции внутренних мутационных повреждений ДНК в ГСК и ГПК пациентов с иммуноассоциированными БЦ человека.

Когда профессор А. С. Брюховецкий присоединился к уже существующему научному коллективу новосибирских, алтайских и московских ученых, возглавляемых С. С. Богачёвым и М. А. Шурдовым, изучил большую часть открытых научных публикаций и их не опубликованные исследования о молекулярных механизмах «рекомбинагенной ситуации» в гемопоэтической стволовой клетке и увидел биотехнологические возможности реставрации клетки, он предложил партнерам по-новому взглянуть на проделанную ими многолетнюю научную работу и применить их достижения не столько для создания таблеток для лечения рака, сколько для восстановления и реставрации молекулярной структуры и коррекции одноцепочечных разрывов поврежденной аутологичной ГСК больного человека при целом ряде иммуноассоциированных болезней цивилизации, в том числе и рака. Он пришел к парадоксальному выводу, что «ученые создали микроскоп, и вместо того, чтобы изучать микромир, они забивают им гвозди»! По мнению профессора А. С. Брюховецкого, научная идея, принадлежащая С. С. Богачёву и М. А. Шурдову, была просто гениальна, универсальна и имела много научных целей для своего прикладного клинического приложения. Он утверждал, что на самом деле М. А. Шурдов и С. С. Богачёв создали инструмент для лечения и восстановления поврежденного эпигенома кроветворной стволовой клетки и его прямое использование может дать шанс на реставрацию молекулярных повреждений эпигенома ГСК у тысяч пациентов с фатальными болезнями цивилизации, проложить новый путь к лечению старения как болезни. А. С. Брюховецкий предложил рассматривать ГСК как новый высокотехнологичный «биологический клеточный препарат» с заданными свойствами, который можно персонализировать и моделировать как новый актуальный терапевтический вариант при иммуноассоциированных болезнях цивилизации с клональным гемопоэзом.

Всех основных участников этого проекта соединил вместе директор ФГБУ НМИТЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова Минздрава России академик РАН, профессор Г. Т. Сухих, который увидел в этом проекте большое будущее и поддержал ученых словом и делом. Именно он предложил М. А. Шурдову и А. С. Брюховецкому, работая вместе, создать инновационную специализированную клинику персонализированной медицины новой генерации, сегодня имеющую название АО Клинический госпиталь «НейроВита». Он был инициатором создания инновационных научных протоколов адоптивной эпигенетической терапии для лечения иммуноассоциированных аутоиммунных, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и онкологических болезней цивилизации.

В экспериментах С. С. Богачёва и его учеников еще в 2008 году подтвердился научный факт того, что можно реставрировать поврежденную ГСК с использованием фрагментов здоровой дцДНК человека, если создать ей специальные базовые условия и полностью или частично восстановить ее функцию как in vitro, так и in vivo. Авторы пришли к выводу, что эта клеточная технология, выполненная ex vivo (вне организма), позволит «подлечить» поврежденную системообразующую кроветворную стволовую клетку и вернуть ее в организм пациента, чтобы сохранить защитные функции иммунитета. Эти минимальные манипуляции с клонами поврежденных ГСК могут позволить остановить болезнь и ее прогрессирование и обеспечить профилактику и отсутствие рецидива болезни у человека на длительный срок. В 1820 году (в XIX веке) ординарный профессор патологии и терапии Клинического института Императорского Московского университета Матвей Яковлевич Мудров предлагал «лечить не болезнь, а больного». В XXI веке стало очевидно, что новаторские технологии геномной и эпигенетической терапии позволяют лечить не только больного и не только его болезнь, но, что самое важное, лечить его системообразующую стволовую кроветворную клетку, которая способна сама восстановить нормальный надзор и контроль иммунитета над всем организмом и справиться с болезнью самостоятельно.

В настоящее время на молекулярно-биологическом уровне возможно восстанавливать и лечить долгоживущие системообразующие клетки человека и тем самым начать управлять врожденным и приобретенным иммунитетом. Сегодня современные технологии позволяют обнаружить причину БЦ в виде КГ на геномно-протеомном уровне и попытаться устранить ее путем блокировки или истощения CHIP-клонов ГСК. Лечение таких больных становится персонализированным, высокотехнологичным и молекулярно-нацеленным на причину и «движущие молекулярно-биологичеcкие силы» болезни. Стало возможно лечить человека не столько «на организменном, органном, тканевом и клеточном уровне его болезни», сколько на молекулярном уровне генома и протеома его долгоживущих и системообразующих стволовых клеток, определяющих его кроветворение и иммуногенез.

В итоге совместной работы авторов как 5-й главы, так и всей книги была сформулирована новая клонально-кроветворная теория возникновения и динамики БЦ и старения, опубликованная в 2023 году в монографии А. С. Брюховецкого и М. А. Шурдова «Старение и антистарение. Медико-биологические подходы к увеличению продолжительности жизни и активному долголетию». На ее основе была разработана и создана новая молекулярно-биологическая (геномная и постгеномная) медицинская биотехнологическая платформа управления иммунитетом путем геноориентированных и протеом-основанных эпигенетических подходов к лечению смертельных БЦ и старения. Многолетние (более 30 лет) исследования всех разработчиков были объединены и сведены А. С. Брюховецким и И. С. Долгополовым в единый программный протокол исследовательских работ и медицинских услуг под названием медицинская технология персонализированной реституции костного мозга с применением способа геномного балансирования хроматина аутологичных ГСК при различных неинфекционных болезнях цивилизации, осложненных клональным гемопоэзом. Технологическая платформа обеспечивает возможность блокирования репродуктивных функций доминирующего в кроветворении патологического клона (клонов) ГСК и ГПК костного мозга. Было показано, что геномная и постгеномная болезнь ГСК формируют моноклональность или олигоклональность гемопоэза (кроветворения), а также впервые было установлено, что мутации генов клональности, формирующие патологический клональный гемопоэз при БЦ, имеют место почти при всех аутоиммунных, онкологических и нейродегенеративных болезнях. При этом имеет место разная структура повреждения генов клональности и выявляются разные дополнительные соматические мутации (ДСМ) этих генов. Было впервые доказано, что именно клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом является основным «мотором болезни» и «биологическим двигателем», возбуждающим и поддерживающим этиопатогенез большинства онкологических, нейродегенеративных и аутоиммунных БЦ человека. Эффектом применения данной технологической платформы стало доказанное на геномном и протеомном уровне реальное изменение системного иммунного ответа организма пациента с БЦ путем смены моноклонального кроветворения на поликлональность гемопоэза.

Следует отметить, что разработанная новая биотехнология персонализированной реституции костного мозга, также созданная с применением лекарственной субстанции «Панаген», тоже могла бы называться «Каранахан-2», так как она также решает абсолютно ту же задачу, что и таблетки «Панаген» для лечения рака молочной железы. Технология реституции костного мозга (РКМ) также является «убивающей причину» основных болезней цивилизации с клональным гемопоэзом. Она обеспечивает деплецию (истощение) и эрадикацию (исчезновение) доминирующего патологического клона ГСК, блокирует, вырождает и «сводит на нет» потомков патологического клона (клонов) кроветворения, активируя заложенные в эмбриогенезе, но ингибированные ранее болезнью клоны здоровых ГСК. Блестящие фундаментальные исследования сотрудников академической новосибирской научной школы, руководимой д. б. н. С. С. Богачёвым, в молекулярно-биологическом изучении «феномена гомологичной рекомбинации» в ГСК показали невероятный потенциал коммитирования и молекулярной реставрации поврежденной ДНК в клетках-предшественниках лекарственной субстанции «Панаген». Новосибирские ученые доказали определяющее реставрационное влияние лекарственной субстанции «Панаген» на доминирующие патологически клоны ГСК и активацию молекулярной структуры и функциональности ранее ингибированных клонов гемопоэтических стволовых и прогенеторных клеток в специальных базовых условиях (СБУ). Коммитирование патологического клона ГСК путем инкубации с лекарственной субстанцией «Панаген» приводит, с одной стороны, к нарушению его репродуктивных способностей, а с другой стороны, к полному истощению (деплеции) и исчезновению из циркулирующей крови иммунокомпетентных клеток доминирующего клона ГСК в течение 6—8 месяцев. Этот феномен был подтвержден авторами монографии в научном исследовании экспериментально на мышиных трансгенных моделях болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза. У трансгенных мышей с моделью БАС и БА была выполнена реституция костного мозга на базе вивария Федерального исследовательского центра «Института биологически активных веществ» РАН (г. Черноголовка Московской области). Было экспериментально показано, что именно наличие доминирующего СHIP-клона ГСК в костном мозге и периферической крови модельных животных и человека с БЦ является той «смертельной петлей иммунитета», которая неуклонно поддерживает патогенез этих болезней и в итоге убивает пациентов. В эксперименте СHIP-клон ГСК был блокирован и истощен с использованием лекарственной субстанции «Панаген» в СБУ, и это позволило значительно отсрочить наступление запрограммированного возникновения симптомов наследственной болезни у трансгенных животных и значительно увеличить продолжительность жизни модельных животных с генетическим дефектом.

Оказалось, что проблема клонального гемопоэза или CHIP при всех БЦ является фундаментальной и системообразующей и является первостепенной для запуска и прогрессирования этих болезней. В эксперименте нами был установлен факт наличия СHIP при всех БЦ, и, соответственно, наличие так называемой «смертельной иммунной петли» при целом ряде БЦ было нами полностью подтверждено. Однако было абсолютно непонятно теоретически и технологически, как решать эту проблему на практике у человека. Существующие терапевтические подходы к СHIP большинство исследователей предлагают реализовать путем стратегии блокировки СHIP (Jaiswal S., 2020). B. Haring, A. P. Reiner, J. Liu et al. (2021) технически блокаду CHIP предлагают реализовать через подавление интерлейкина-6/интерлейкина-1β с целью предотвращения развития атеросклеротического поражения и накопления дальнейших соматических мутаций на ранних субклинических стадиях заболевания. S. K. Pasupuleti, B. Ramdas, S. S. Burns et al. (2023) предложили изменять структуру СHIP путем геноориентированного подавления провоспалительных цитокинов, продуцируемых генами клональности, используя моноклональные антитела к ним и другие фармпрепараты. Установлено, что провоспалительное состояние может потенцировать прогрессирование CHIP в более значимую гематологическую неоплазию. Блокаторы кальциевых каналов нифедипин и SKF-96365, как отдельно, так и в сочетании с метформином, MCC950 или анакинрой (антагонистом рецептора IL-1), подавляли рост мутантных клеток CHIP и частично восстанавливали нормальный гемопоэз. Нацеливание этих препаратов на CHIP-мутантные клетки может стать потенциальным терапевтическим подходом для лечения CH и связанных с ним нарушений у людей с ожирением.

Недавно технология CRISPR была использована для оценки последствий инактивации мутаций в TET2 СHIP и DNMT3A СHIP (Sano S., Oshima K., Wang Y. et al., 2018). Инактивация DNMT3A СHIP или TET2 СHIP приводила к увеличению экспрессии цитокинов, но эффекты различались качественно и количественно, что позволяет предположить, что они оказывают ген-специфическое действие. Хотя инактивация DNMT3A приводила к большей гипертрофии сердца и усилению фиброза после введения ангиотензина-II, TET2-опосредованный CHIP приводит к повышению регуляции интерлейкина-6/интерлейкина-1β, поскольку TET2 действует как негативный регулятор активации провоспалительных макрофагов и индуцирует атеросклероз (Fuster J. J., MacLauchlan S., Zuriaga M. A. et al., 2017; Sano S., Oshima K., Wang Y. et al., 2017). С другой стороны, генетически сниженная передача сигналов интерлейкина-6 может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний у носителей CHIP-клонов (Sano S., Oshima K., Wang Y. et al., 2020). Однако решение об инактивации CHIP существует и его диктует клиническая медицина!

В руководстве для врачей по анестезиологии и реанимации существует базовое правило: «Прежде чем спасать повешенного, его вынимают из петли». Действительно глупо осуществлять реанимационные мероприятия человеку, у которого дыхательные пути механически перекрыты веревочной петлей. В этом случае здравый смысл подсказывает, что врачу-реаниматологу необходимо убрать физическое препятствие в виде петли на шее для доступа воздуха в легкие. Аналогичная ситуация, на наш взгляд, имеет место при большинстве иммуноассоциированных БЦ с СHIP. Врачу необходимо убрать «смертельную иммунную петлю» в виде СHIP, которая своим существованием уничтожает живой организм. Технология ex vivo геномного балансирования хроматина позволяет реставрировать поврежденную ГСК и нивелировать основной патогенетический эффект патологического клона ГСК. Она позволяет убрать системное иммуноагрессивное или иммунотолерантное действие иммунокомпетентных клеток (ИКК), потомков патологического клона ГСК и тем самым устранить «фатальную иммунную петлю», приводящую к летальному исходу при большинстве иммуноассоциированных онкологических, аутоиммунных, нейродегенеративных БЦ человека, отягощенных клональным гемопоэзом.

Впервые в этой монографии авторы попытались составить «молекулярно-биологический портрет» доминирующих патологических CHIP-клонов ГСК на основе анализа мутаций генов клональности при разных клинических нозологиях и доказать в клинике реальную возможность существования и смены моно- или олигоклональности гемопоэза на поликлональное кроветворение на молекулярно-генетическом и протеомном уровне. То есть предложенная авторами технология геномного балансирования хроматина в ГСК практически устраняла фундаментальную причину болезни — клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом и открывала возможность для последующего восстановления (реституции) поврежденной ткани костного мозга и восстановления ее до состояния как до болезни. Поликлональность кроветворения — вот главная цель применения предложенной технологии реституции поврежденных ГСК с наличием СHIP. Именно поликлональность гемопоэза является основой здоровья человека, и как гласит старая китайская мудрость: «Гармония в природе возникает только тогда, когда на поле могут расти все цветы». Интерпретируя эту старую китайскую мудрость под проблему клонального гемопоэза, очевидно, что нужно попытаться восстановить работу большинства ранее ингибированных (подавленных) клонов ГСК костного мозга в формировании и производстве всего пула 36 млрд циркулирующих клеток крови в живом организме человека. Это и будет стратегическим решением неразрешимого парадокса клональности кроветворения!

В книге проведен серьезный анализ научной литературы по проблеме клонального гемопоэза и впервые на собственном клиническом материале было показано его наличие при самых различных болезнях цивилизации: при нейродегенеративных заболеваниях (боковом амиотрофическом склерозе, системной нейродегенерации головного мозга, при болезни Альцгеймера и т. д.), при аутоиммунных заболеваниях (сахарном диабете 1-го типа, ревматоидном артрите, системной красной волчанке и др.), при различных злокачественных солидных опухолях (раке легкого, раке молочной железы) и нейроэндокринных опухолях (нейроэндокринный рак кишечника и т. д.), а также при целом ряде наследственных болезней (альфа-талассемии, болезни Шарко — Мари — Тута). Ранее клональный гемопоэз был описан преимущественно при миелопролиферативных онкогематологических заболеваниях (миелобластных лейкозах, различных типах лимфом, миелоидной болезни и др.), а также при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний (стенозирующий системный атеросклероз, инфаркт миокарда и инфаркт мозга). То, что в основе большинства болезней цивилизации лежит клональный гемопоэз, стало даже для нас большим откровением. Но именно этот научный факт патологической клональности при БЦ, обнаруженный нами в собственных исследованиях, позволил по-новому подойти к пониманию проблемы и предложить новое решение персонализированного лечения БЦ.

Авторы книги выражают искреннюю благодарность коллективам своих предприятий, без которых проведение столь масштабных исследований без государственной финансовой поддержки и написание этой книги было бы просто невозможно, а также благодарят профессора, д. м. н. И. С. Долгополова за замечания при прочтении книги и помощь в научном редактировании этой монографии. Авторы благодарят руководителя генетической лаборатории ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, к. б. н. П. А. Шаталова и специалиста-генетика, к. б. н. М. П. Райгородскую за плодотворную работу по проведению полноэкзомного секвенирования 22 000 генов человека и анализ мутаций генов клональности у больных с БЦ с клональным гемопоэзом. Мы благодарим директора Института репродуктивной генетики ФГБУ НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии Минздрава России, членкора РАН, профессора Д. Ю. Трофимова за помощь в оценке полученных геномных данных и понимании сути генетических результатов. В этой исследовательской работе большую помощь оказала руководитель отдела иммунологии МНРЦ им. А. Ф. Цыба — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России д. б. н., к. м. н. Л. Ю. Гривцова. Проведенные ею протеомные исследования и молекулярно-биологический анализ мембранных антигенов ГСК с использованием проточной многоцветной цитометрии были очень нестандартными и подробными, а научные дискуссии с ней были очень полезными и поучительными, за что автор ей очень благодарен и признателен.

Автор надеется, что читатели поймут и примут наши новые научно-методологические подходы к геноориентированной и протеом-основанной эпигенетической терапии БЦ и реституции костного мозга, изложенные в данной монографии, и с пониманием отнесутся к нашим высокотехнологичным терапевтическим инновациям в лечении смертельных болезней цивилизации. Мы доказали, что эти новаторские подходы работают как в эксперименте, так и в клинике, и в целом ряде случаев позволяют остановить прогрессирование большинства смертельных БЦ с клональным гемопоэзом, а механизм их работы, несомненно, будет окончательно установлен в будущем. Мы очень верим, что разработанный нами подход к восстановлению врожденного иммунитета при целом ряде фатальных онкологических, аутоиммунных, нейродегенеративных и наследственных БЦ будет с пониманием принят научной общественностью и получит дальнейшее развитие при лечении целого ряда этих смертельных заболеваний человека.

Автор

Введение

Одним из ведущих мировых трендов в развитии современной системы здравоохранения является персонализированная медицина (от англ. personalized medicine) — также называемая персонифицированная медицина, прецизионная медицина, индивидуализированная медицина, которая представляет собой совокупность высокоточных методов профилактики патологического состояния, диагностики и лечения в случае его возникновения, основанных на индивидуальных особенностях пациента. К подобным индивидуальным особенностям относят генетические, эпигенетические, транскриптомные, протеомные маркеры, а также совокупность вариативных фенотипических признаков — как всего организма пациента, так и его отдельных тканей или клеток (Wikipedia, 2022). Расшифровка генома человека и «генетизация» медицины привела к появлению нового направления в персонализированной медицине — генной терапии, которая базируется на достижениях молекулярной биологии, генной и клеточной инженерии, а также на новых информационных технологиях. Изначально под генной терапией понималось лечение наследственных заболеваний путем коррекции мутантных генов на уровне хромосомной ДНК. Однако сложность проблемы заставила ученых пересмотреть взгляды на данную методологию. К настоящему времени исследователи лишь нащупали подходы к такому решению проблемы (технология химеропластики). Ввиду сложности задачи корректировки повреждений генома, наибольшее распространение получили методы, основанные на введении в организм больного полноценных, функционально активных (терапевтических) генов в составе плазмидной ДНК (Бабаев А. А. с соавт., 2007). В последние годы генная терапия получила новый инструмент коррекции генома, называемый редактирование генов, или редактирование геномов, — это тип генной инженерии, при котором ДНК вставляется, удаляется или заменяется в геноме клеток организма с использованием специализированных программируемых нуклеаз или «молекулярных ножниц» (Ребриков Д. В., 2016). Быстро развивающиеся технологии редактирования генома из научно-исследовательских лабораторий уверенно переходят в клиническую практику. Разработаны принципиально новые методы изменения генома человеческих эмбрионов на ранних стадиях развития, и разрешены к клиническому применению самые дорогостоящие инновационные генотерапевтические препараты. Создан молекулярный инструментарий для исправления генетических нарушений у людей в любом возрасте. Врач, по сути, становится корректором генетической инструкции по построению и функционированию организма человека (Бабаев А. А. с соавт., 2007).

В настоящее время в борьбе со старением человека, при терапии рака и других злокачественных онкологических заболеваний, нейродегенеративных болезней и особенно наследственных болезней предпочтение отдается генотехнологиям. Основные надежды ведущие мировые специалисты в области генотехнологий возлагают исключительно на геномное редактирование. Однако безопасность этих технологий вызывает много вопросов и сомнений, так как нельзя исключить ошибки в расчетах и ятрогенный человеческий фактор. Как говорил великий российский ученый С. П. Королёв (1965), проложивший дорогу в космос: «Там, где есть человеческий фактор, всегда есть высокий риск фатальных ошибок». Поэтому разработка и создание новых, более безопасных технологий генной терапии для персонализированной медицины, основанных на альтернативных геномному редактированию научных принципах работы, приобретает большую актуальность и практическую значимость для клинической практики.

Для решения столь сложной и пока не решенной поставленной задачи надо получить ряд принципиально важных ответов на центральные вопросы проблемы генотерапии. Какие клеточные системы могут и должны стать главным объектом и центральной биологической мишенью современной генотерапии в борьбе со старением и основными болезнями цивилизации (БЦ)? Как правильно доставить генетический материал в соматическую клетку и не повредить ее геном при генной инженерии и генотерапии? Как обеспечить реставрацию генома, но без насильственных исправлений (повреждений) генома и без использования агрессивных интервенций типа «молекулярных ножниц или программируемых нуклеаз» или с помощью векторов, плазмид или вирусов? Как вылечить наследственные болезни, если генетический дефект имеет место в каждой соматической клетке организма человека или млекопитающего уже при его рождении? Нужна ли универсальная, унифицированная технология генотерапии и/или эпигенетической терапии в каждом конкретном случае болезни или нужно создавать персонализированную технологию генотерапевтического лечения?

Абсолютно очевидно, что у уже рожденного человека или млекопитающего с наследственным генетическим заболеванием попытка исправить генетический дефект в каждой клетке организма, даже теоретически, обречена на неудачу и технически невозможна. Но нужно ли делать это? Если организм млекопитающего или человека с генетическим дефектом смог дожить до своего рождения, не умер после рождения и жил долгие годы после рождения, даже не подозревая о болезни, то наличие его генетического дефекта, даже имеющегося во всех клетках организма, не является смертельным приговором для данного организма, и в определенных условиях его геном может быть «генетически стабильным», или, точнее, возможна «молекулярная компенсация» патологически измененного генома. Декомпенсация поврежденного генома тканеспецифических клеток (ТСК) при нейродегенеративных, онкологических, аутоиммунных и наследственных болезнях зачастую приводит к прогрессированию болезни и манифестации клинических проявлений и может привести к смертельному исходу. Причиной декомпенсации болезни и формирования декомпенсации болезни является возникновение неустойчивости генома дифференцированных ТСК. Причиной неустойчивости генома в большинстве случаев является критическое накопление драйверных дополнительных соматических мутаций (ДСМ) в геноме долгоживущих клеток организма: нервных клеток, гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), мезенхимальных стромальных стволовых клеток (МССК), половых клеток и др. Так, например, в процессе канцерогенеза драматическое количество ДСМ накапливается даже в здоровом геноме, формирует накопление в клетке патоспецифических белков и проявляется хорошо известной «неустойчивостью генома» высокоспециализированных дифференцированных клеток органов и тканей. При опухолевом процессе «неустойчивость генома» специализированных клеток органов и тканей еще в начале прошлого века отметил Тeodor Bovery (1905). Сегодня онкологи всего мира объясняют появление дополнительных соматических мутаций накоплением онкоспецифических белков (ОСБ) в опухолевых клетках (ОК) (Заридзе Д. Г., 2004). При нейродегенеративных заболеваниях (НДБ) «неустойчивость генома» нейронов разной локализации обусловлена также появлением дополнительных генетических мутаций и накоплением нейроспецифических белков (НСБ) в цитоплазме нейронов различной локализации, то есть в различных высокодифференцированных клетках нервной ткани в головном и спинном мозге (Брюховецкий А. С., 2019). Использование современных молекулярных и клеточных технологий анализа генома в клетках головного мозга при широко распространенных и социально значимых психических заболеваниях (аутизм, шизофрения, болезнь Альцгеймера и др.) показали, что геномная нестабильность представляет собой патогенетический механизм нарушения центральной нервной системы, а также играет роль в развитии ряда болезней головного мозга человека. Генный (геномный) дисбаланс не только нарушает гомеостатическое равновесие нервной клетки, приводя к ее гибели, но и является значимым биологическим маркером нервно-психических заболеваний, позволяющим определять геномные сети, изменения в которых приводят к дисфункции синапсов или нейродегенерации (Тиганов А. С., Юров Ю. Б., Ворсанова С. Г., Юров И. Ю., 2012). «Неустойчивостью генома» клеток миокарда и специализированных клеток сосудистой стенки проявляется формированием атеросклеротических бляшек при накоплении кардиоспецифических белков (КСБ) или вазоспецифических белков (ВСБ) и т. д. (De Majo F. Martens L., Hegenbarth J. C. et al., 2021).

При таком аутоиммунном заболевании (АИЗ), как сахарный диабет 1-го типа, «неустойчивость генома» характерна для бета-клеток поджелудочной железы. И дальше можно продолжать этот список неустойчивых геномов высокодифференцированных клеток при различных заболеваниях очень долго и абсолютно научно обоснованно. Очевидно, что исходом «неустойчивости генома» высокодифференцированных ТСК органов и тканей является дегенерация и последующая атрофия этих клеток (минус-ткань) или, наоборот, процесс сопровождается пролиферацией и патологическим увеличением клеток (плюс-ткань) и манифестирует, например, опуxолевым ростом. Аналогичные процессы неустойчивости генома характерны для всего процесса старения организма.

Основным механизмом, направленным на устранение неустойчивости генома поврежденных высокоспециализированных ТСК и балансировку их геномной неустойчивости, является системная иммунная реакция организма, направленная на устранение этой неустойчивости геномов, формируемая аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками (ГСК). Другими словами, именно ГСК и ее потомки в виде иммунокомпетентных клеток (ИКК) устраняют неустойчивость генома поврежденных ТСК и определяют судьбу этих ТСК. В одном случае это перенаправление ТСК в апоптоз (программную клеточную гибель), в другом — эти клеточные системы подвергаются уничтожению НК-клетками, НКТ-клетками, макрофагами и цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ), в третьем случае они активируют клетки микроглии или они устраняют «межклеточный мусор» в виде патоспецифических белков, поддерживающий неустойчивость генома ТСК. Также возможен вариант стабилизации генома поврежденных ТСК за счет воздействия цитокинов и биологически активных веществ, секретируемых регуляторными ГСК. В последнем случае ТСК продолжают свое существование в обновленном виде. Поэтому именно ГСК формируют одновременный системный иммунный ответ организма, обеспечивающий выживание организма человека и животных, и именно этим клеткам принадлежит главная и стабилизирующая роль в этом саногенетическом процессе организма. В ряде случаев из-за повреждения молекулярно-биологической геномно-постгеномной структуры аутологичных ГСК они становятся практически не способны выполнять саногенетическую роль молекулярного «стабилизатора» и «успокоителя» неустойчивого генома в пострадавших клетках, и это приводит к прогрессированию БЦ или ее рецидиву.

Примененные нами в этой книге термины «реституция костного мозга» (РКМ) и/или реституция гемопоэтических стволовых клеток (РГСК), вынесенные в оглавление и в предисловие книги, требуют пояснения и обоснования уже во введении к этой монографии. Более того, в этой монографии мы впервые в научной литературе сформулировали основные тезисы инновационного научного медицинского направления в регенеративной медицине и обозначили его именно как реституция костного мозга в терапии аутоиммунных, нейродегенеративных, онкологических, сердечно-сосудистых и наследственных болезней цивилизации с клональным гемопоэзом. Новое теоретическое понимание проблемы клонального гемопоэза, активно разрабатываемое в западной научной литературе в последние годы, и наши более 20-летние исследования гемопоэтической стволовой клетки в патогенезе большинства неврологических и онкологических БЦ и формулирование концепции системообразующей и регуляторной роли CHIP-клона ГСК в формировании большинства клинических проявлений болезней цивилизации позволили расширить и даже дать новое научное определение понятию «реституция костного мозга» и описать клиническое содержание различных стадий реституции КМ и реституции ГСК.

Во введении хотелось бы остановиться на новой терминологии (РКМ и РГСК), примененной в книге. Происхождение самого слова «реституция» берет свое начало еще со времен российского императора Петра I. Реститу́ция — «возвращение, восстановление в прежней должности» — впервые описана у Петра I (см. Смирнов, 263). Вероятно, слово образовано через перевод польского слова restytucja из лат. restitūtiō — то же. Об этом факте упоминается в «Этимологическом словаре русского языка», написанного Максом Фасмером. Термин «реституция» в «Словаре иностранных слов, вошедших в состав русского языка», написанном Ф. Павленковым и вышедшем в свет в 1907 году, обозначал восстановление, возобновление утраченных сил, здоровья; возвращение к прежнему состоянию здоровья, какое было до болезни. Под «реституцией» в «Полном словаре иностранных слов, вошедших в употребление в русском языке» (Попов М., 1907) понималось «восстановление здоровья». Современная «Википедия» за 2023 год определяет термин реституция (от лат. restitutio — восстановление) как «восстановление», но при этом дает различные толкования данного термина «восстановление», в зависимости от области применения данного термина. Подробно на этих аспектах мы остановимся в 7-й главе книги. Здесь мы лишь отметим, что термин «реституция» в медицине далеко не новый и подразумевает полную регенерацию (т. е. замещение дефекта равноценной тканью), а неполную регенерацию врачи называют субституцией. В стоматологии восстановление зубной эмали после повреждения тоже называется реституцией. В акушерстве возвращение повернутой головки плода к ее естественному соотношению с плечами после ее выхода из вульвы называют также реституцией [Restitutio, акт восстановления] (Медицинский словарь Farlex Partner© Farlex, 2012).

По-видимому, именно понимание реституции как «акта восстановления исходного состояния» наиболее правильно отражает медицинскую сущность данного термина. Под реституцией в неврологии понимают формирование саногенетических механизмов при патологии нервной системы, и она является залогом успешности реабилитационных мероприятий, так как сущность саногенетических механизмов проявляется их направленностью на приспособление (адаптацию) к окружающей среде на качественно новом уровне, в связи с имеющимся или имевшимся в организме патологическим процессом. Такими саногенетическими механизмами, которые в тесной взаимосвязи и взаимообусловленности обеспечивают приспособительный эффект, а при патологии — восстановление нарушенных функций мозга, личного и социального статуса больных, являются реституция, регенерация и компенсация. В неврологии и восстановительной медицине эти понятия являются синонимами. Как пишет в своей монографии «Восстановительная медицина» В. А. Епифанов (2013): «Реституция — процесс восстановления деятельности обратимо поврежденных структур» организма человека и животных «путем активации морфологически сохранных, но функционально бездеятельных структур, находящихся в состоянии глубокой депрессии, в значительной степени». Мы считаем, что это самое наукоемкое и научно обоснованное определение медицинского понимания термина «реституция», который отражает суть происходящих процессов в поврежденных органах, тканях и клетках организма и позволяет построить реальные стратегии восстановления повреждений любых органов и тканей. Сущность медицинского термина «реституция» мы сформулировали как «акт восстановления исходного состояния органа или ткани организма человека и животных путем активации ингибированных болезнью ее структурных компонентов и замещение ими поврежденных молекулярно-биологических структур органа или ткани».

При патологии нервной системы реституционные изменения происходят в нервных клетках, нервных волокнах и в структурных элементах нейродистрофически измененных нервных тканей. Реституционные механизмы осуществляются в основном благодаря проницаемости и возбудимости мембран, нормализации внутриклеточных окислительно-восстановительных процессов и активации ферментных систем, следствием чего являются нормализация биоэнергетической и белково-синтезирующей деятельности клеточных структур и восстановление проводимости по нервным волокнам и синапсам. При реституции в нейронных и волокнистых структурах мозга улучшается биоэнергетическое снабжение, нормализуются процессы проницаемости в клеточных мембранах, возрастает биосинтетическая, пластическая и функциональная способность (Епифанов В. А., 2013).

Реституционные механизмы саногенеза в поврежденных органах и тканях достаточно жестко завязаны на кроветворение и иммунитет. Именно системообразующая и регуляторная, управляющая роль ГСК формирует реституционный саногенетический потенциал и сам механизм восстановления поврежденных органов и тканей. Если существует поликлональность гемопоэза (работают около 1000 из 100 000—200 000 существующих клонов ГСК), то саногенетические механизмы организма работают исправно и четко. Однако в процессе жизни или стрессорного воздействия происходит накопление достаточного количества ДСМ в долгоживущих клеточных системах и в стволовых клетках (СК). Часть этих ДСМ в таких долгоживущих клетках, как ГСК, становятся драйверными и драматическими и приводят к формированию клонального гемопоэза и клональной экспансии этих клеток. В крови формируется один или несколько доминирующих клонов кроветворения, которые «выигрывают соревнование» среди других стволовых кроветворных клеток. Постепенно расширяясь в объеме, потомки ГСК и гемопоэтических предшественников доминирующего клона (клонов) кроветворения подавляют ИКК других клонов ГСК всей циркулирующей крови. Иногда количество ИКК доминирующего клона (клонов) ГСК в общей циркуляции клеток крови составляет до 70%, а иногда расширяется до 50—93% и определяет возникновение и манифестацию клинических проявлений большинства фатальных БЦ.

Еще раз уточним и очертим наше понимание клонального гемопоэза с неопределенным потенциалом (CHIP). Мы рассматриваем CHIP как функциональное состояние, пока объем клона составляет более 4% от объема циркулирующей крови (ОЦК). Как только объем CHIP-клона ГСК превышает 10% от ОЦК. это состояние следует рассматривать как геномно-постгеномное заболевание собственных ГСК и главный фундаментальный молекулярно-биологический процесс этипатогенеза большинства иммуноассоциированных неинфекционных болезней цивилизации. CHIP — это основной молекулярно-биологический механизм запуска и прогрессирования большинства иммуноассоциированных болезней цивилизации (БЦ). Если говорить образно, то CHIP, появляясь в ОЦК, изначально является свечой, освещающей преимущества отдельных клонов ГСК в их выживании, но при значительном росте CHIP-клона ГСК эта свеча становится «костром, который запускает и поддерживает своей энергией постоянно кипящий на нем котел патогенеза любой иммуноопосредованной болезни». Его результатом является формирование иммунотолерантного или иммуноагрессивного системного CHIP-ответа собственного иммунитета организма человека и животных на возникновение патологии ТСК и тканей органов и систем. Особенно наглядна эта аналогия CHIP с «костром» наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях. CHIP постоянно поддерживает и «подогревает» стойкую патологическую активность и аутоагрессивность иммунокомпетентных клеток крови, которые активируют глиальные клетки, астроциты и микроглию в головном и спинном мозге и формируют хроническое нейровоспаление, которое приводит к повреждению сосудистого обеспечения на уровне артериол и артерий, нарушению синаптических межклеточных контактов и дегенерации нейронов. Другими словами, изначально возникая как преимущество в выживании одних клонов над другими, CHIP является очень полезным приобретением для этого клона, но, если он начинает доминировать в ОЦК и преобладать в репродуктивных функциях, он становится фундаментальной причиной и катализатором патологического процесса в органах и тканях и из положительного фактора превращается в главный инструмент старения и гибели организма.

Чтобы преодолеть основные негативные системные явления, обусловленные влиянием CHIP на органы и ткани, главной стратегией современной медицины может и должна стать стратегия геноориентированной и протеом-основанной эпигенетической терапии, центральным технологическим элементом которой может стать реституция костного мозга и реституция ГСК и CHIP-фокусированная терапия. Она способна обеспечить восстановление здоровья до статус-кво (status quo — возврат в исходное состояние) ГСК костного мозга. В целом ряде случаев эффект частичной реконституции при фатальных БЦ удается получить путем трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации ГСК. Однако риск смертельных осложнений от этой высокотехнологичной процедуры составляет до 6—9%, и этот риск смертельных осложнений перекрывает все возможные достоинства этой технологии. Далее в 7-й главе монографии мы объясняем принципиальные различия реституции костного мозга от ТКМ и трансплантации аутологичных и аллогенных ГСК.

Таким образом, реституция костного мозга — это не придуманный нами, вычурный медико-биологический неологизм, а давно известный медицинский термин, являющийся синонимом таких медицинских слов, как «восстановление», «регенерация», «компенсация», «репарация». Новое клиническое содержание термина «реституция» в современной прецизионной (высокоточной) медицине было нами расширено для нужд регенеративной медицины вообще и персонализированной медицины в частности. Это позволило нам предложить принципиально новое решение проблемы восстановления клеточного состава поврежденного костного мозга — восстановление его врожденной поликлональности и иммунологической функциональности, которое было у КМ до болезненного состояния.

Новое научное направление в регенеративной и персонализированной медицине, предложенное нами, в лечении фатальных болезней цивилизации с большим трудом прокладывает себе дорогу в достаточно консервативном и формализованном мировом здравоохранении, регламентированном строгими медицинскими стандартами и клиническими рекомендациями. Мы показали, что CHIP-основанная терапия уже существует в мире, но пока в очень ограниченном объеме (глава 8).

При этом надо отметить, что, несмотря на все трудности творчества и немолодой возраст, авторы от проделанной работы получали большое удовольствие, как от общения друг с другом — приятные эмоции, так и от того, что жаркие научные споры очень стимулировали нашу жизнь, а также приносили радость и удовлетворение от полученных результатов своего труда. Мы творили, «генерили» идеи и создавали новое решение и научное понимание проблемы лечения БЦ. Как в молодости, мы спорили, ругались и пытались создать прорывной и принципиально новый научно-методологический подход к терапии фатальных БЦ и чувствовали себя еще молодыми и нужными! По-видимому, в большинстве своем все получилось, но что-то не пошло. В результате этой интересной работы мы испытывали ощущение причастности к чему-то очень важному, что было крайне необходимым и обнадеживающим стимулом наших исследований и отвлекало от дурных мыслей о надвигающихся проблемах старости и приближающихся возрастзависимых болезнях. Было удивительно и даже забавно видеть, когда пожилые люди так увлеченно спорят друг с другом о будущем мировой медицинской науки и ругаются друг с другом из-за степени доказательности и научной обоснованности того или иного положения предложенной теории, терминологии или этапа технологии.

Итогом этой научной работы, во-первых, стала разработка, создание и патентование биомедицинской технологии реституции костного мозга, а также ее доклиническое изучение и клиническое внедрение в медицинскую практику. Во-вторых, на основании разработки технологии геномного балансирования ГСК доминирующего клона костного мозга была предложена принципиально новая биомедицинская технология реституции костного мозга, которая с новых научно-методологических позиций подошла к реставрации повреждений врожденного иммунитета и управления им. Все работы мы проводили на собственные средства и нисколько об этом не жалеем. Никто из нас не ждал помощи от государства и от благотворителей, так как в этот период стране и государству было не до нас: сначала была пандемия КОВИДА-19, а затем началась специальная военная операция (СВО), и вся жизнь и ее приоритеты круто изменились для нас и всей нашей страны.

В результате проводимой работы нам удалось сформулировать основные фундаментальные положения новой медицинской технологии геноориентированной и протеом-основанной эпигенетической терапии (ЭТ) для лечения пациентов с БЦ с клональным гемопоэзом. Впервые целью персонализированного лечения было не столько восстановление повреждений молекулярной структуры ДНК в ГСК и ГПК, сколько использование генетического материала (двуцепочечных ДНК) для терминальной дифференцировки ГСК и повышения их способности к выживанию. Точнее, ЭТ для пациента представляла собой не генную модификацию гемопоэтических прогенеторов, сколько эпигенетическую модуляцию ГСК здоровым генетическим материалом дцДНК. Фармацевтическая эпигенетическая модуляция ГСК лекарственной субстанции «Панаген» ставила задачей вывод ГСК и МСК в терминальную дифференцировку и реставрацию эпигенетических отметок на геноме. Таких задач для терапии БЦ никто и никогда не ставил. Целью генотерапии всегда была реставрация генетического дефекта путем разрезания ДНК и встраивания туда куска другой ДНК, а не создание условий для «истощения стволовых и прогенеторных клеток и иммунокомпетентных клеток» доминирующего клона ГСК и реставрация молекулярной структуры ГСК. Мы пришли к достаточно ортодоксальному и, возможно, спорному выводу о том, что предложенная технология реституции костного мозга абсолютно безопасна для животных и человека и может, с одной стороны, стать в ряде случаев БЦ реальной заменой аутологичной и аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ), а также альтернативой геномному редактированию и даже эпигенетическому редактированию.

Известно, что ТКМ уже сегодня эффективна при более чем 300 болезнях человека, но имеет риск смертельных осложнений при классическом проведении ТКМ. Она крайне сложна и является финансово затратной в традиционном исполнении и имеет определенные трудности в аппаратном обеспечении и потребности в специально подготовленном персонале (наличие специалистов — врачей-гематологов и профессионально подготовленного среднего персонала, специализированные стерильные боксы, замкнутые вентиляционные потоки, умение бороться с госпитальной инфекцией, дорогостоящие зарубежные медикаменты и т. д.). Стоимость ТКМ в России по системе ОМС составляет 3 млн рублей, а в США и странах Евросоюза от $150 000 до $220 000 (17—20 млн рублей). С другой стороны, мы пришли к выводу, что предложенная нами природоподобная технология геномного балансирования хроматина ГСК как этап реституции костного мозга в структуре ГПОЭТ может стать реальной альтернативой зарубежным технологиям геномного редактирования при целом ряде наследственных орфанных заболеваний человека. При этом в последнем случае технология не использует опасных для жизни человека молекулярных ножниц типа «цинковых пальцев», CRISPR/Cas9-инструментария, не использует вирусы, векторы и плазмиды и другие носители генетического материала, которые применяются для геномного редактирования, а основана на природоподобных механизмах физиологического саногенеза в организме человека и других эукариот. Она была рождена и доработана в организмах эукариот Эволюцией, Природой или самим Богом!

Как структурирована эта монография? В предисловии к книге авторы попытались рассказать об истории написания данного научного труда и представить свою точку зрения на решение проблемы терапии фатальных болезней цивилизации, а также обосновать новую терминологию восстановления (реституции) костного мозга после его повреждения. Во вступлении авторы монографии пытаются объяснить суть проблемы и методологические подходы, которые было решено использовать для «разруливания» неразрешимых вопросов мировой медицины в области смертельных болезней цивилизации.

В первой главе книги обсуждается мировая социально-экономическая проблема болезней цивилизации и отсутствие реальных инструментов лечения данных болезней. Вторая глава книги вводит читателя в современное состояние проблемы клонального гемопоэза и дает характеристику современного состояния данной проблемы и пути ее решения. В третьей главе монографии представлены методы диагностики клонального гемопоэза. В четвертой главе клональный гемопоэз рассматривается как фундаментальная молекулярно-биологическая причина возникновения и прогрессирования нейродегенеративных болезней цивилизации и презентируется новаторский научный факт наличия клонального гемопоэза при прогрессировании нейродегенеративных болезней человека. Впервые в мире в научной литературе причиной патогенеза НДБ называется клональный гемопоэз или CHIP, который формирует активированные ИКК крови, которые приводят к нейровоспалению за счет активации глиальных клеток, астроцитов и микроглии и, как следствие, приводят к дегенерации сосудов и нейронов нервной ткани головного и спинного мозга. В пятой главе книги вниманию читателей предлагается развернутое понимание современного концепта персонализированной медицины. В шестой главе презентуется разработанная нами биотехнология генотерапии, обозначенная как биотехнология геномного балансирования хроматина ГСК. В данной главе достаточно подробно объясняется механизм генотерапевтического воздействия и реставрации поврежденных собственных ГСК пациентов с БЦ, а также формирование генотерапевтического продукта. В этой главе обсуждаются существующие научные подходы в современной персонализированной медицине в лечении различных болезней. Последующая, седьмая глава монографии представляет результаты экспериментального изучения данной технологии генотерапии в лаборатории на клеточных культурах и на моделях болезней на трансгенных животных (болезнь Альцгеймера, болезнь моторного нейрона и модель старения). В восьмой главе монографии нами представлена мотивация и обоснование предложенного научного направления реституции костного мозга (РКМ) пациентов с фатальными БЦ, сопровождающимися клональным гемопоэзом. В этой главе дается научное определение термина РКМ и дано описание его клинического содержания, а также полностью описаны стадии проведения РКМ. В девятой главе книги представлена оценка эффективности РКМ и возможные осложнения технологии. В десятой главе книги приведены клинические результаты и примеры проведения лечения с использованием РКМ при раке и других онкологических заболеваниях, при сахарном диабете 1-го типа и других аутоиммунных заболеваниях, при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, системная нейродегенерация коры головного мозга), а также при некоторых наследственных заболеваниях (таласемии и ряде наследственных заболеваний нервной системы). В заключении монографии мы обобщаем полученные результаты проведенных исследований и подводим итоги проделанной работы.

Глава 1. Неинфекционные болезни цивилизации как глобальная социально-экономическая проблема человечества. Роль и место персонализированной медицины в их лечении

Болезни цивилизации (БЦ) — это собирательный медицинский термин, под которым подразумеваеются большие классы различных по этиопатогенезу и клиническим проявлениям неинфекционных болезней человека, возникшие в разных странах мира за последние 150—200 лет. БЦ — это тяжелые, неуклонно прогрессирующие и зачастую смертельные неинфекционные заболевания человека, распростра­ненные в экономически развитых странах, происхождение кото­рых связано с неблагоприятным и нередко истрессовым воздействием на человека негативных последствий ряда достижений научно-технического прогресса и загрязнения окружающей среды, приведших к глобальным изменениям климата и экологическим катастрофам и существенно повлиявших на здоровье человеческой популяции. При этом под термином «здоровье» понимается сложное, глобальное, социокультурное и общечеловеческое явление, имеющее непреходящую ценность для человека. На сегодняшний день здоровье