автордың кітабын онлайн тегін оқу Иммунотерапия сахарного диабета 1 типа
Юрий Захаров

Кітап туралы Қазір оқып жатыр138 Сөрелерде Тегін фрагмент

Шрифты предоставлены компанией «ПараТайп»

Корректор Юрий Кудряшов

Дизайнер обложки Мария Ведищева

В январе 2019 года в научном журнале «Nature» опубликовано научное исследование доказывающее, что «излечение диабета 1 типа возможно», при этом указаны механизмы, описанные автором этой книги в течение последних десяти лет. В новой серии Захарова Ю. А. в 4-х томах описаны способы перевода пациента в состояние «управляемого медового месяца», когда на фоне стойкой компенсации возможна отмена инсулинотерапии и сохранение ремиссии на момент написания книги свыше 8 лет.

16+

Иммунотерапия сахарного диабета 1 типа
Механизмы нарушения иммунитета
Методы коррекции
Особенности иммунотерапии диабета 1-го типа у детей
Сроки проведения терапии
Генетические особенности. Таргетная иммунотерапия для лиц с HLA-DQ8-метилдопой
Стратегии иммунотерапии после трансплантации β-клеток
Иммуносупрессивная терапия диабета фармпрепаратами
Эпилог
1. Как построена эта серия книг?
2. О каком методе лечения идет речь?
3. Заговор инсулиновой мафии
4. Нобелевские премии и другие сказки
5. Родители и врачи
6. Наиболее часто задаваемые вопросы по электронной почте
7. Вместо заключения
Особенности диагностики сахарного диабета 1-го типа
1. Критерии диагностики (ISPAD, 2014)
2. Антитела — предикторы сахарного диабета на ранней стадии
3. Особенности сахарного диабета 1-го типа у детей
4. MODY
5. Дифференциальный диагноз MODY и СД 1-го типа
6. LADA
7. Моногенный сахарный диабет у детей
8. Сахарный диабет 2-го типа у детей
9. Предикторы сахарного диабета и доклиническая стадия
Причины (триггерные механизмы) сахарного диабета 1-го типа
1. Вирусы как триггеры
2. Химические агенты и факторы питания в качестве триггеров
3. Бактериальный триггерный механизм СД 1-го типа (клостридии)
4. Выявлена связь с прионными заболеваниями: диабет… заразен?
5. Нормы уровня гликемии у здорового человека и пациента с СД 1-го типа
6. Диагностика, манифестация СД 1-го типа и упущенное драгоценное время
Инсулинотерапия
1. Базальная и болюсная секреции инсулина
2. Биологические часы поджелудочной железы
3. Основные препараты инсулина
4. Разбавление инсулина
5. Особенности хранения инсулинов
6. Как и куда вводить инсулин?
7. Расчет дозы инсулина
8. Как происходит отмена препаратов инсулина?
Особенности питания при сахарном диабете 1-го типа
1. Проблема психологии возраста
2. Проблема аутоиммунной реакции
3. Скрытая пищевая непереносимость
4. Неправильный пересчет продуктов
5. Диетический воспалительный индекс
6. Ограничения
7. Фастфуд: «Макдоналдс», KFC и прочее
8. Чего нельзя сочетать за один прием пищи?
9. Соотношение количества пищи на отдельные приемы пищи
10. Когда в идеале нужно принимать пищу?
11. Йогурты, пробиотики/пребиотики
12. Когда нужен второй ужин?
13. Почему иногда ограничиваются животные белки?
14. Дети и школа/садик
15. Что делать?
16. Хлебные единицы — удобная условность
17. Определи свою индивидуальную чувствительность!
18. Гликемический индекс продуктов
19. Психологические аспекты снижения ХЕ и ГИ
20. Что не считается при подсчете ХЕ?
21. Что можно употреблять при сахарном диабете 1-го и 2-го типов?
22. Что нежелательно употреблять при сахарном диабете 1-го и 2-го типов?
23. Самые распространенные заблуждения
24. Чем накормить ребенка, не повысив уровень гликемии значительно?
25. Индуцированная гипогликемия
26. Перекусы
27. Сколько холестерина в продуктах?
28. Какое растительное масло полезно диабетикам?
29. Пальмитиновая кислота (пальмовое масло)
30. Углеводы в питании диабетика
31. Крахмал
32. Пищевые волокна
33. Осторожно! Коварные овощи
34. Кишечник и микробиота при сахарном диабете
35. Характеристика микробиоты толстого кишечника взрослых пациентов с диабетом 1-го типа и диабетом 2-го типа
36. Ферментопатия и диабет
37. Фекальная трансплантация — метод терапии будущего!
38. Питание, генно-модифицированные продукты и диабет
39. Конечные продукты гликирования не только поступают с пищей, но и образуются в кишечнике
40. Полезные и вредные продукты при сахарном диабете
41. Почему молоко не полезно для диабетика?
42. Хлеб — проблема!
43. Белые грибы
44. Шампиньоны
45. Брокколи (сульфорофан)
46. Бананы
47. Мангостан, джекфрут, дуриан
48. Антидиабетический эффект диетического манго (Mangifera indica l.)
49. Белки и жиры
50. Редька/редиска
51. Яйца
52. Низкоуглеводные диеты вредны для детей!
53. Вред кетогенных диет
54. Кетодиета убивает β-клетки
55. Жирная пища вредна
56. Высокожировая диета и рак
57. Циклическое голодание
58. Сахарозаменители, подсластители
59. Что принимать?
60. Перспективные сахарозаменители: эритрит (эритритол)
61. Витамины, микроэлементы, минералы для диабетиков
62. Особая роль витамина D
63. Высокие дозы витамина D для лечения сахарного диабета 1-го типа
Опасные осложнения
1. Диабетический кетоацидоз
2. Лактатацидоз
3. Гипогликемия
4. Индуцированная гипогликемия
5. Ночная гипогликемия и синдром Сомоджи
6. Состояние «утренней зари»
7. Снижение действия инсулина
8. Упрощенная дифференциальная диагностика
9. На что реагирует организм, повышая уровень глюкозы?
10. Отсроченные во времени осложнения
11. Инсулинорезистентность
12. Сырой картофельный крахмал как пребиотик для снижения инсулинoрезистентности
13. Как предупредить осложнения и контролировать компенсацию?
14. Предупреждение осложнений. Ретинопатия
15. Нейропатия
Вспомогательные средства компенсации диабета. Частные вопросы
1. Многоликий «Дибикор»
2. Верапамил
3. GABA
4. Артемизинин
5. Метилдопа
6. Сотаглифлозин
7. Дапаглифлозин
8. Вилдаглиптин
9. Простуда при СД 1-го типа: чем нельзя лечить?
Варикоцеле и диабет
1. Простуда при СД 1-го типа: как предупредить?
2. Задержка роста
3. Инсулинорезистентность и сон
4. Физическая нагрузка для пациентов с сахарным диабетом
5. Какая физическая нагрузка нужна пациентам с СД 1-го типа?
6. Какая физическая нагрузка нужна пациентам с СД 2-го типа?
7. https://medconfer.com/node/18465
8. Аэробные нагрузки после 60 и метформин
9. Митохондрии, спорт и диабет
10. Физкультура вместо диеты
Вместо заключения

Прежде всего нужно понять:

1. Сахарный диабет 1-го типа наиболее часто является аутоиммунным заболеванием, но не всегда.

2. Триггерные механизмы, запустившие болезнь, разные.

3. Добиться коррекции иммунитета можно разными способами, воздействуя на разные звенья иммунитета разными методами:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26863486?fbclid=IwAR0_xLRtaCwzngIbU5Kz_ch_oQkq_iF708qKzOisfVjAK-k1vxj0ksQIIMc

4. Для коррекции иммунитета могут быть использованы стандартные подходы:

— биохимические (препараты, в том числе не только химически синтезированные молекулы, но и средства растительного происхождения);

— биологические (вакцины, клеточные препараты на основе стволовых клеток):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860878/?fbclid=IwAR2zvRlddgN0wXH07gcacDUPclLiGVkpSe17_z7BWOIdVZXnNfTLBUux6b4

5. Для коррекции иммунитета могут быть использованы нестандартные подходы:

— коррекция микробиоты (фекальная трансформация);

— эпигенетическая терапия с помощью электромагнитного излучения (радиогенетика);

— иммунотерапия с учетом вновь открытых иммунных клеток/органов.

В конце 2018 года была открыта новая субпопуляция иммунных клеток — гамма-дельта-Т-клетки, которые провоцируют воспаление. Исследователи обнаружили на данных гамма-дельта-Т-клетках маркер TIGIT, на который можно воздействовать для того, чтобы остановить воспаление:

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.02783/full?fbclid=IwAR2P7oc36Ic1s3Wvjg_UahUhdiD4kI-Q1jxEfadRWOxmnE1f5dqP3hzHECk

Единой панацеи не существует, так как в каждом конкретном случае необходим персонифицированный подход. Здесь будут описаны наиболее часто применяемые (в том числе нами) технологии, которые показали хорошие результаты в контрольных группах старше трех лет.

Механизмы нарушения иммунитета

Что должно произойти, чтобы организм начал атаковать клетки собственной поджелудочной железы? Обычно Т-хелперы пробиваются через гематоэнцефалический барьер (преграда между кровеносными сосудами и головным мозгом). Когда эта преграда страдает и эти два вида клеток встречаются, происходит иммунизация защитных клеток организма. По сходному механизму развивается еще одно заболевание — рассеянный склероз, хотя и другими антигенами нервных клеток. Именно это обстоятельство несколько лет назад натолкнуло нашу научную группу на создание иммунного препарата, который в настоящее время используется в Юго-Восточной Азии для пациентов с СД 1-го типа и пациентов с рассеянным склерозом. В России им заинтересовались неврологи.

При помощи своего Т-клеточного рецептора и дополнительного рецептора CD4 Т-хелперы взаимодействуют с комплексом MHC-II-пептид на поверхности клеток мозга и обретают способность распознавать антигены, которые находятся в нервных клетках. Но MHC-комплекс у некоторых людей «слишком» эффективно презентует антигены β-клеток поджелудочной железы, очень похожие на те, что существуют в нервных клетках, и этим вызывает сильный иммунный ответ. Самый важный из нейронных антигенов, который экспрессируется на поверхности β-клеток — молекула адгезии N-CAM. Т-хелперы в скором времени распознают антигены β-клеток, начинают их атаковать и почти всех побеждают.

В большинстве случаев это генетически обусловленное заболевание. Хотя гены главного комплекса гистосовместимости составляют 50% всех «генов-предсказателей», не только они определяют степень устойчивости человека к развитию диабета.

Так, генетические вариации молекулы CTLA4, в норме отвечающей за торможение активности Т-клеток, тоже влияют на развитие этой болезни. При накоплении мутаций риск манифестации болезни возрастает.

Мутация в гене МТТL1, который кодирует митохондриальную транспортную РНК вызывает «синдром диабета и глухоты» и передается по материнской линии.

Мутации в гене GCK, кодирующем глюкокиназу, приводят к MODY.

Кроме генетических факторов развития диабета 1-го типа есть еще и другие, внешние факторы. Некоторые энтеровирусы вносят значительный вклад в патогенез этого заболевания (коксакиевирус B1) при поражении β-клеток, развивается ответ врожденного иммунитета — воспаление (инсулит) и выработка интерферона-α, которые в норме служат для защиты организма от инфекции. Но они же могут сыграть и против него: такая атака патогена организмом создает все условия для развития аутоиммунного ответа.

Доказана связь между сахарным диабетом 1-го типа и составом кишечной микробиоты. Обследование детей с диабетом 1-го типа выявило существенную разницу в составе их кишечной микробиоты относительно здоровых детей. Причем у диабетиков было повышено соотношение Bacteroidetes/Firmicutes и преобладали бактерии, утилизирующие молочную кислоту. У здоровых же детей в кишечнике было больше продуцентов масляной кислоты. Это одна из причин того, что у многих диабетиков большое количество кожных заболеваний (псориаз, нейродермит). См. подробнее в разделе «Питание».

Стресс тоже вносит не последний вклад в развитие болезни. Он усиливает воспалительные процессы в организме, что, как уже было описано, повышает вероятность развития сахарного диабета 1-го типа. Из-за стресса может пробиваться гематоэнцефалический барьер.

Методы коррекции

Антигеннеспецифическая иммунотерапия при сахарном диабете 1-го типа. В настоящее время мероприятия по профилактике сахарного диабета (СД) можно условно подразделить на антигенспецифические и антигеннеспецифические. Антигенспецифическая терапия направлена на создание толерантности к собственным антигенам. Антигеннеспецифическая связана с неспецифической иммуносупрессией. Существуют два вида антигеннеспецифической иммунотерапии: рекомбинантными моноклональными антителами к CD3 (анти-CD3 мАТ) и рекомбинантным рецепторным антагонистом интерлейкина 1 (IL-1RA).

Чтобы уменьшить разрушающее действие Т-хелперов, Т-киллеров и β-клеток, в организм вводят так называемую ДНК-вакцину — кольцевую молекулу ДНК, содержащую ген проинсулина. При ее взаимодействии с иммунными клетками врожденного иммунитета происходит ослабление, а не усиление их реакций за счет замены нативных CpG-мотивов в ДНК проинсулина на GpG-мотивы, которые супрессируют антиген-специфический иммунный ответ.

Другой вариант лечения сахарного диабета 1-го типа — блокада рецепторных молекул на атакующих поджелудочную железу Т-клетках. Рядом с Т-клеточным рецептором находится корецепторный белковый комплекс CD3 (от англ. cell differentiation — «дифференцирование клетки»). Он очень важен, поскольку без него Т-клеточный рецептор не будет полноценно распознавать и передавать внутрь клетки сигналы извне. Существуют способы заблокировать CD3.

Если рассматривать более широкие подходы, то можно выделить:

— иммунорегуляторные;

— вакцины;

— репрограммирование иммунокомпетентных клеток биологическими/физическими методами.

В целом иммунотерапевтический подход можно условно разделить на антигенспецифический и антигеннеспецифический. Под антигенспецифической иммунотерапией понимают создание иммунологической толерантности к собственным антигенам путем селективной инактивации аутореактивных Т-клеток, не нарушая нормальную функцию иммунной системы. Инсулин, глутаматдекарбоксилаза (ГДК), аутоантигены (аутоАГ) глиальных клеток считаются наиболее ранними предикторами развития СД 1-го типа. Учитывая, что на сегодняшний день главный антиген, отвечающий за запуск аутоиммунной агрессии при СД 1-го типа, не определен, для создания вакцин было выбрано несколько аутоАГ. Стратегия вакцинации при СД 1-го типа основана на использовании либо всего антигена, либо наиболее иммуногенного эпитопа антигена. Существуют два вида антигеннеспецифической иммунотерапии: рекомбинантными моноклональными антителами к CD3 (анти-CD3 мАТ) и рекомбинантным рецепторным антагонистом интерлейкина 1 (IL-1RA):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5774222/?fbclid=IwAR0wF4hSYT5tjRd5qK-YNZceophX83UdhjnJsvWR8wml8eMZOFMGcqlL53w

Особенности иммунотерапии диабета 1-го типа у детей

Проблема в том, что у маленьких детей еще не сформировались в полной мере иммунитет и желудочно-кишечный тракт (микробиота), что тоже вносит свои коррективы.

Когда я пишу про наши разработки на основе клеточных препаратов и вакцин, которые применяются в клинике более пяти лет, многие очень удивляются. Между тем очень часто эндокринологи просто не в курсе, что отечественные ученые, самые-самые обыкновенные, давно (2005 год) опубликовали работы и даже защитили диссертации по иммунотерапии СД 1-го типа именно у детей и подростков. Причем никакой тайны в этом нет. Просто условное большинство упорно старается не замечать очевидных вещей. Так, мы применяем самые новые таргетные препараты в отношении IL1, 6, 18 и др. Но есть и проверенные «древние» схемы:

• Метотрексат 10 мг/м² раз в неделю; старт — за месяц до первой инфузии инфликсимаба; далее — на протяжении всего курса терапии;

• Инфликсимаб 3 мг/кг, в виде внутривенной инфузии (согласно инструкции по применению препарата): недели 0, 2 и 6 и далее каждые 6 недель.

ВЫВОДЫ:

Комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом приводит к восстановлению массы и функциональной активности β-клеток у детей, страдающих СД 1-го типа, что определяется по нарастанию уровня С-пептида; снижение потребности в инсулине к шестому месяцу терапии; прирост уровня С-пептида или поддержание его на исходном уровне (но не менее 0,1 пмоль/л) к шестому месяцу терапии:

http://www.dissercat.com/content/

immunosupressivnaya-terapiya-v-kompleksnom-

lechenii-sakharnogo-diabeta-1-go-tipa-u-detei-0?

fbclid=IwAR0_vBXUASfNXT9Yoe_

N0w6VOFK1z8llz6d2HoafBfjbW8iEkQsBEZdKY70#

Помимо антигенспецифической терапии, особое внимание уделяется антигенспецифической генерации клеток Foxp3+Treg и их потенциальному использованию для ограничения аутоиммунитета:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23403703?fbclid=IwAR2yYZ4N2B_gZtBBHrJvaR046KUJT7bDVlikPyJIWRGpsXccZrIgkT0L4e4

Модуляция патогенного ответа Т-клеток с антигенспецифической пептидной иммунотерапией дает возможность восстановить иммунный гомеостаз и предотвратить дальнейшее разрушение тканей:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5836708/?fbclid=IwAR1okJk9fin9hng1N5Uy2Xsj6sHm-me-sQ1f_1a2RRQoU8eOHm-KUAiNrgs

Сроки проведения терапии

Для некоторых видов терапии важны сроки, когда пациент поступил на лечение. Вот почему мы делаем исключение для пациентов с манифестацией до 120 дней — некоторые способы терапии средствами клеточной терапии и иммунотерапии наиболее эффективны в это время. При СД 1-го типа существуют три окна терапевтического вмешательства для изменения исхода болезни:

Первое — во время продромальной стадии диабета, которая может сохраняться в течение ряда лет. Лица, подверженные риску, с текущей иммунной системой, идентифицированные аутоантителами к сыворотке, специфичными для различных β-аутоантигенов, являются кандидатами для профилактики клинического начала.

Второе — во время манифестации. Целью здесь является подавление аутоиммунности β-клеток, спасение остаточной массы β-клеток и, в идеале, обратное развитие симптомов и заболевания. В ранних исследованиях было доказано, что на момент постановки диагноза существует достаточная клеточная масса для лечения диабета. Введение иммуносупрессивного лекарственного средства циклоспорина A (CsA) вызывает ремиссию у новорожденных детей. Тем не менее CsA приводит к тяжелой токсичности почек, и как только терапия прекращается, у пациентов развивается рецидивирующий диабет. Поэтому мы используем простой и безопасный препарат, не дающий никаких осложнений.

Третье заключается в длительном наблюдении пациентов для защиты функции остаточных β-клеток. Доказательства показывают, что после начала Т1D наблюдаются низкие, но устойчивые уровни С-пептида. Поэтому поддержание небольшого количества функциональной β-массы может помочь в контроле гликемии, а также в ограничении заболеваемости:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6105696/?fbclid=IwAR0_lxGwQm_Bj7‑SnT4dG0vPLNhxS-HhzTGmv-1RqpxixEGESeIdUFwb8mk

Генетические особенности. Таргетная иммунотерапия для лиц с HLA-DQ8-метилдопой

Молекулы основного комплекса гистосовместимости II класса (МНС II) связаны с рядом аутоиммунных заболеваний. В частности, при сахарном диабете 1-го типа молекула DQ8 участвует в патогенезе заболевания в 60% случаев. Исследователи из США (David A. Ostrov, Aaron W. Michels et al.) в течение 10 лет искали и испытывали вещество, блокирующее антиген DQ8, in vitro и in vivo. Искомым веществом оказалась метилдопа — используемое уже более 50 лет антигипертензивное лекарственное средство. Полученные данные показывают, что терапевтическая блокировка антигена DQ8 предотвращает начало заболевания, останавливает критические взаимодействия между T- и β-клетками, уменьшает тканеспецифическое разрушение поджелудочной железы и поддерживает толерантность к глюкозе при введении на более поздних стадиях развития диабета. После успешных испытаний in vitro и на животных проведено исследование 1b-фазы. Оценивали лечение метилдопой у 20 DQ8-положительных участников с сахарным диабетом 1-го типа в возрасте 18 — 46 лет с продолжительностью диабета не более двух лет и сохраненной эндогенной секрецией инсулина. Продолжительность исследования составила 12 недель, тестировались различные дозы препарата. У 17 из 20 участников произошло подавление представления антигена DQ8 не менее чем на 40%, причем эффект прекращался после отмены препарата:

https://www.jci.org/articles/view/97739