Все зависит от генов?

Обывателю генетика иногда кажется чем-то, что определяет нас целиком и полностью, а заодно и нашу судьбу, паттерны решений и поведения. Неразумное понимание концепта генетики вследствие ограниченности знаний или ограниченности науки приводило, в частности, к гонениям на генетику в СССР из-за расхождения с концепцией существования и развития общества и государства. Однако генетика не настолько всесильна, как некоторые себе ее представляют. В этой главе мы кратко поговорим о том, что зависит и что не зависит от последовательности нуклеотидов в ДНК каждого человека.

ДНК человека содержит гены – участки, кодирующие РНК. РНК, в свою очередь, может транслироваться в белки, выполняющие структурные, каталитические (ферменты), защитные (антитела), регуляторные, сигнальные (гормоны), транспортные, запасные, рецепторные и двигательные функции. Помимо этого, специальные виды РНК не транслируются в белки, а выполняют некоторые функции, такие как регуляция других генов и транспорт. Все эти сущности синхронно работают как кирпичики, из которых строится организм, вместе со строителями, техникой для стройки, руководителями стройки.

В такой концепции очевидно, что отклонения работы того или иного элемента приводят к каким-либо значимым или незначимым последствиям – кривой фундамент, трещины в стене, неправильное расположение окон, в худшем случае – разрушение здания. Возвращаясь обратно к человеку, все эти аналогии в виде отклонений в ДНК сказываются на здоровье. Некоторые отклонения проявляют себя сразу, другие – по достижении определенного возраста.

Однако помимо здоровья, то есть физиологического благополучия, человек как живой организм обладает еще и огромным количеством других признаков, сильно отличающих нас от других животных, – это психика, интеллект, эмоции. Эти признаки напрямую не зависят от генетики, по крайней мере, наука до сих пор не нашла явной и четкой связи. Скорее всего, этой связи нет, ровно поэтому мы как вид настолько адаптивны к окружающей среде, способны меняться, прорабатывать свой опыт и абсолютно по-разному реагировать на тот или иной раздражитель при разных условиях.

Разумеется, тут есть нюансы, и генетика определенным образом вмешивается в наше понимание себя как уникальной личности, формируемой окружением, а не последовательностями нуклеотидов. Разберем на примере так называемого «гена Воина», который, согласно некоторым исследованиям, связан с уровнем агрессии, проявляемым человеком. Этот ген (официальная аббревиатура – MAOA) кодирует фермент моноаминооксидазу А, который опосредует химические превращения нейромедиаторов – серотонина, дофамина и норадреналина. Ферменты – это машины, катализирующие химические реакции с разной степенью эффективности, что влияет на скорость протекания катализируемых реакций. При низкой активности фермента моноаминооксидазы А из-за определенных генетических изменений в гене MAOA разрушение нейромедиаторов при передаче нервного импульса замедляется, что вызывает продолжительную стимуляцию некоторых областей головного мозга и, как следствие, усиленный психологический ответ (чаще непропорциональную агрессию). Это достоверно работает на модельных животных (мышах, которые становятся намного более агрессивными по отношению к чужакам), но на человеке статистика местами оказывается сомнительной. Напротив, наиболее статистически значимое влияние на поведение человека в будущем оказывает его окружение, воспитание, события в детском и подростковом периоде. Все же человеческая психика и поведение устроены намного сложнее, чем у какого-либо другого животного, и мы способны меняться и работать над собой.

Гены можно искусственно изменить?

В других главах этой книги мы затрагиваем тему наследственности и на что она может влиять. В общем смысле наследственность можно понимать как совокупность признаков, проявление которых в организме в течение жизни целиком или частично обусловлено генетикой, то есть набором генетических изменений в хромосомах, переданных от родителей. Некоторые из этих генетических изменений могут быть не самыми приятными для жизни, другие – летальными. Человечество на данном этапе развития науки уже умеет адресно изменять какой-либо короткий участок хромосомы, например, заменяя участок с опасной мутацией на нормальную последовательность нуклеотидов без мутации, однако это не применяется на людях. В этой главе мы поговорим о том, как можно поменять участок ДНК и какие риски это несет.

Существует множество разновидностей так называемых эндонуклеаз – белков, способных «разрезать» ДНК в каком-либо месте. Обычно это место узнается через последовательность нуклеотидов. Например, при обнаружении последовательности нуклеотидов …AAGGTTCC… специфичный для нее фермент, словно ножницы, может сделать разрез между G и T, создавая два фрагмента …AAGG и TTCC…

Такие ферменты – эндонуклеазы – были давно известны науке и активно используются в методах молекулярной биологии и генной инженерии, однако они не очень полезны для широкого и прицельного применения в больших геномах из-за короткой длины последовательности «букв ДНК», или сайта рестрикции. Короткий сайт может быть обнаружен огромное количество раз в больших геномах (геном человека достаточно большой – более 3 миллиардов пар нуклеотидов), и разрез может произойти на многих таких сайтах.

Эта проблема решилась открытием CRISPR/Cas-систем, которые можно программировать на узнавание специфичного и, главное, длинного фрагмента ДНК для его разрушения. По сути, CRISPR/Cas-системы – это комплексы нуклеотидной последовательности – «набор букв ДНК» и эндонуклеазы, которые эту последовательность разрезают.

Комплекс ищет нужную нуклеотидную последовательность в геноме с последующей работой эндонуклеазы, чтобы разрезать именно его. Подобную процедуру можно использовать, например, для вырезания фрагмента ДНК, несущего опасную мутацию.

Вырезанный фрагмент затем можно восстановить через отлаженный механизм восстановления ДНК от повреждений – гомологичную рекомбинацию: сделать копию фрагмента второй хромосомы без мутации и вставить его на место удаленной CRISPR/Cas последовательности в хромосому с мутацией. В некоторых ситуациях можно не вставлять ничего на место удаленной последовательности, а просто соединить оставшиеся фрагменты.

Множество открытий, часть из которых применяется и в сельском хозяйстве, и в биотехнологических производствах, было сделано именно с использованием CRISPR/Cas.

Что же мешает использовать эту технологию для людей с генетическими заболеваниями, угрожающими жизни или снижающими качество этой жизни? Дело в том, что философия биологических наук и экспериментов над людьми – биоэтика – жестко регламентирует и стандартизирует все научные процессы, в которые люди включены как испытуемые.

Редактирование генома людей по-прежнему остается табуированной темой из-за наличия риска возможных этических последствий, связанных в основном с евгеникой. В случае насильственного применения методов редактирования генома со стороны государства или других социальных институтов последствия для общества и его развития трудно представить.

Другая проблема кроется непосредственно в ограничении технологии. Чтобы редактировать геном всего человека, это нужно делать на ранних этапах эмбрионального развития, когда количество клеток организма невелико и доставить, например, ту же самую систему CRISPR/Cas в каждую клетку будет легко. В случае же взрослого организма редактировать геном всех клеток технически невозможно, поэтому нужно адресно доставлять системы редактирования именно в те клетки, функцию которых нужно исправить. Например, при наследственных мышечных дистрофиях редактировать геном имеет смысл только в клетках мускулатуры, для чего используются специальные векторы – транспорт для систем редактирования генома. Очень часто это искусственно измененные вирусы-пустышки, внутри которых генетический материал вируса заменен на ДНК, кодирующую систему редактирования генома.

Последняя, но не менее важная проблема, это специфичность систем редактирования генома. Вероятность ошибки, в данном случае – ложного срабатывания системы в другом геноме, – есть всегда. Последствия такого ложного срабатывания могут быть хуже, чем последствия генетического заболевания, которое нужно было вылечить. Наука пытается снизить вероятность этой ошибки до нуля, но пока что риск все еще остается и препятствует широкому внедрению такой технологии в медицину.

Почему близнецы все равно различаются?

Близнецами называют детей, рожденных одновременно одной матерью. При этом одних близнецов практически невозможно различить, а другие кажутся совершенно непохожими друг на друга. Почему так? Дело в том, что существует два вида близнецов – однояйцевые и разнояйцевые.

Разнояйцевые близнецы

Разнояйцевые близнецы появляются в результате оплодотворения двух (или более) отдельных яйцеклеток двумя (или более) разными сперматозоидами во время одной и той же беременности. Из-за этого разнояйцевые близнецы могут быть разного пола и иметь разную внешность. При этом разнояйцевые близнецы, конечно, будут иметь общие гены, как и любые братья и сестры от одних и тех же биологических родителей.

Хотя зачатие разнояйцевых близнецов может случаться естественным путем, этот тип близнецов чаще наблюдается у людей, проходящих лечение от бесплодия. Это связано с тем, что препараты для лечения бесплодия могут увеличить количество высвобождаемых яйцеклеток, а при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) в матку можно ввести несколько эмбрионов.

Однояйцевые близнецы

Однояйцевые, или идентичные, близнецы возникают в результате оплодотворения одной яйцеклетки одним сперматозоидом, при этом оплодотворенная яйцеклетка затем делится на две или более. Однояйцевые близнецы имеют одинаковые геномы и всегда одного пола.

Однако даже такие близнецы могут немного отличаться к моменту рождения. Это происходит потому, что они могут приобретать генетические мутации в процессе развития в утробе матери. Согласно исследованию, пары таких близнецов имеют геномы, различающиеся в среднем на 5,2 мутации, которые происходят на ранних стадиях развития, а 15 % однояйцевых близнецов имеют значительное количество мутаций, специфичных для одного из них.

Предполагают, что некоторые из этих мутаций несущественны, а другие могут привести к наблюдаемым изменениям.

Помимо генетики на мутацию также оказывает влияние окружающая среда, начиная с периода внутриутробного развития. Например, у некоторых однояйцевых близнецов общая плацента. В результате этого кровоснабжение плодов близнецов может стать связанным: хотя каждый плод использует свою часть плаценты, кровеносные сосуды внутри плаценты позволяют крови проходить от одного близнеца к другому. В зависимости от количества, типа и направления соединяющихся кровеносных сосудов кровь может непропорционально передаваться от одного близнеца к другому. Это состояние переливания приводит к тому, что у близнеца-донора уменьшается объем крови, что замедляет его развитие и рост. Объем крови близнеца-реципиента увеличен, что может вызвать перегрузку сердца плода и в конечном итоге привести к сердечной недостаточности. Такое состояние называют фето-фетальным трансфузионным синдромом. На ранних сроках без лечения он часто приводит к смерти одного или всех плодов. В случае выживания плодов эта ситуация может привести к несоответствию размеров младенцев, физическим различиям, которые сохраняются и по мере их взросления.

Хотя большинство близнецов растут в одной и той же обстановке, существуют факторы, которые модулируют различия во внешности, характере и интересах и после рождения. Некоторые близнецы даже могут намеренно стремиться к приобретению отличий.

Глава 2
Генетика и здоровье

Какие болезни называются наследственными?

С точки зрения генетики заболевания человека можно разделить на наследственные и многофакторные.

Наследственные заболевания

Развитие наследственных заболеваний настолько сильно завязано на последовательности нуклеотидов в ДНК, что некоторые из таких заболеваний проявляются уже с самого рождения или даже во внутриутробном периоде.

При этом внешние факторы, например, питание, экология и другие, либо вовсе не играют никакой роли в развитии наследственных заболеваний, либо это влияние минимально. Конечно, из любой закономерности существуют исключения, как, к примеру, фенилкетонурия, развитие которой можно остановить с самого рождения, исключив из рациона продукты с аминокислотой фенилаланином, но среди наследственных заболеваний таких примеров очень мало.

Если говорить о ДНК, находящейся в ядре клетки, то наследственные заболевания могут возникать как вследствие хромосомных, так и геномных мутаций. Отдельно выделяют митохондриальные заболевания, связанные с изменением последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий.

Моногенные заболевания

Развитие моногенных заболеваний связано с мутацией в одном единственном гене. Изменение нормальной последовательности нуклеотидов в гене приводит к тому, что продукт этого гена – белок – частично или полностью утрачивает свои нормальные функции.

В большей части случаев «сломанный» ген кодирует фермент, который является звеном сложной цепи биохимических реакций. При этом цепь обрывается и биохимический процесс заканчивается на промежуточном продукте, который не может быть использован организмом. Со временем промежуточный продукт накапливается в клетках различных органов и тканей, что приводит к нарушению их функций. Такие наследственные заболевания называются болезнями накопления. К наиболее известным болезням накопления относятся гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова и фенилкетонурия.

Если же мутация произошла в структурном гене, кодирующем структурные белки, то наследственные заболевания носят иной характер – нарушаются связи между клетками или между структурами клетки. К таким болезням относятся буллезный эпидермолиз и мышечная дистрофия Дюшенна.

Выделяют еще группу дигенных заболевания, для развития которых необходима мутация сразу в нескольких генах.

Хромосомные заболевания

Геномные наследственные заболевания – это синдромы, которые у всех на слуху. При подобных заболеваниях изменяется нормальный диплоидный набор хромосом: определенная хромосома может быть представлена тремя и большим количеством копий. Такая ситуация наблюдается при синдромах Дауна (три 21-х хромосомы), Патау (три 13-х хромосомы) и других. В этом случае общее число хромосом у человека составляет 47. Бывает и так, что хромосома не имеет гомологичной пары, как, например, при синдроме Шерешевского-Тернера, когда у человека имеется всего одна X-хромосома. Тогда общее число хромосом равно 45.

Помимо изменения числа хромосом может происходить их перестройка, как, скажем, при хроническом миелолейкозе, когда 9-я и 22-я хромосомы обмениваются участками длинных «плеч», при этом на 22-й хромосоме происходит слияние двух генов с образованием нового, который и вызывает заболевание. Образовавшаяся при этом хромосомная химера называется филадельфийской хромосомой – это укороченная 22-я хромосома.

Митохондриальные заболевания

Митохондриальные наследственные заболевания связаны с нарушением нормальной последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий, которая кодирует некоторые необходимые для клеточного дыхания белки. Подобных заболеваний гораздо меньше, что связано с небольшим числом генов в митохондриальной ДНК, и встречаются такие заболевания гораздо реже по сравнению с другими наследственными патологиями. Наиболее известными являются митохондриальный сахарный диабет, синдром Лея, MELAS энцефалопатия и нейропатия Лебера.

Многофакторные заболевания

Многофакторные заболевания по-другому еще называют болезнями с наследственной предрасположенностью, хотя по сравнению с истинно наследственными заболеваниями роль внешних факторов в их развитии гораздо значительнее, то есть образ жизни определяет, реализуется ли генетическая предрасположенность в заболевание. В то же самое время у человека может не быть генетической предрасположенности к конкретному заболеванию, но образ жизни или внешнее воздействие настолько сильно, что заболевание все равно развивается.

Роль генетических особенностей индивида и внешних воздействий в развитии многофакторных заболеваний (которые еще называют мультифакториальными) удобно рассматривать в свете концепции факторов риска.

Концепция факторов риска

Само понятие фактора риска родилось в ходе анализа данных одного из самых известных проспективных исследований с участием людей – Фремингемского исследования (Framingham Heart Study, FHS), которое длится до сих пор уже в течение 70 лет.

В ходе исследования выяснилось, что определенный образ жизни, показатели биохимического анализа крови и другие параметры коррелируют с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Была разработана концепция факторов риска, которая впоследствии в связи со своей универсальностью «перекочевала» из кардиологии в другие области медицины.

Суть концепции заключается в существовании факторов двух типов: рисковых и протективных. Наличие первых вносит вклад в увеличение риска развития какого-то заболевания, в то время как протективные факторы, наоборот, снижают этот риск. Чем больше факторов учитывается при оценке риска, тем выше точность предсказания риска.

Факторы обоих типов могут быть модифицируемыми и немодифицируемыми. Такое деление отражает способность пациента активно их изменять.

К немодифицируемым относится история заболеваний родственников, возраст (изменяется, но вне зависимости от воли пациента), пол, перенесенные заболевания, а также все воздействия медицинского и немедицинского характера, имевшие место в прошлом, например, удаление аппендикса или определенный стаж курения. Самым важным немодифицируемым фактором является генотип.

Факторы риска, или протективные факторы, которые можно изменить в данный момент, включают текущие вредные привычки (обратите внимание, вредные привычки в прошлом – уже немодифицируемые), физическую активность, питание и прием некоторых лекарственных средств (например, прием антикоагулянтов в данный момент увеличивает риск кровотечения, но их отмена этот риск нивелирует).

Данные о генетических факторах риска многофакторных заболеваний

В настоящий момент генетическая предрасположенность, или генетические факторы риска, известны для большинства многофакторных заболеваний. Наибольший объем информации накоплен в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии и ИБС, нарушений обмена – сахарного диабета и ожирения, а также нейродегенеративных заболеваний – болезней Паркинсона и Альцгеймера. Гораздо меньше генетических аспектов известно в отношении редких заболеваний, например синдрома Бругада или синдрома Туретта.

Еще недавно основным способом поиска генетических факторов риска была стратегия «ген-кандидат», когда исследовалась связь между заболеванием и полиморфизмами всего лишь какого-то одного гена, который выбирался на основании знаний о физиологии и патогенезе процессов, происходящих в организме. Этот подход работал плохо, был трудоемким и не позволял широко взглянуть на генетические факторы, так как был нацелен всего лишь на какой-то один участок генома.

На смену стратегии «ген-кандидат» пришел широкогеномный поиск ассоциаций (GWAS – Genome-wide association study) – исследование связи между генетическими вариантами и различными признаками – цветом волос, ростом, уровнем холестерина, заболеваниями. Основная цель полногеномного поиска ассоциаций заключается в поиске таких вариаций в геноме человека, которые бы помогли пролить свет на патогенез и причины развития заболевания. Численное выражение риска, которое зачастую можно встретить в исследованиях такого рода, – это скорее приятное дополнение, нежели основная цель полногеномного поиска ассоциаций.

В ходе исследования, как правило, сравнивают геномы группы больных людей с геномами контрольной группы, сходных по этнической принадлежности, возрасту, полу и другим показателям. Материалом для исследования являются образцы ДНК каждого участника исследования. Если удается выявить генетический вариант, который чаще встречается у людей с данным заболеванием, то предполагается, что такой генотип ассоциирован с болезнью, то есть является генетическим фактором риска данного заболевания.

Этот подход к исследованиям, как правило, не выявляет мутации, ставшие причиной заболевания, а только более или менее значительную корреляцию с заболеванием или другим признаком. Да и выявить мутации, вызвавшие многофакторное заболевание, – это экзотическая находка, которая говорила бы, скорее, о моногенной природе патологии. На данный момент одним из кандидатов на присвоение титула моногенного заболевания является редкая форма нарушения ритма сердца – синдром Бругада.

Данные о внешних факторах риска многофакторных заболеваний

Параллельно с исследованием генетической предрасположенности учеными ведется сбор информации о внешних воздействиях, способных повлиять на вероятность возникновения болезни, – внешних факторах риска.

Факт принадлежности того или иного явления к разряду внешних факторов риска также устанавливается в ходе исследований по типу случай – контроль: исследуется распространенность определенного события в группе больных и контрольной группе, и затем эти показатели сравниваются между собой. Если событие преобладает в группе больных, то оно является фактором риска. Если же оно чаще встречается у здоровых людей, то такое явление относят к протективным факторам.

Суммарный риск развития того или иного многофакторного заболевания зависит от количества генетических и внешних факторов риска.

Обратите внимание на одну из важных методологических особенностей исследований типа случай – контроль, которые проводятся для поиска факторов риска многофакторных заболеваний: ошибочно полагать, что в ходе таких исследований устанавливается причинно-следственная связь между каким-либо явлением и заболеванием. В действительности устанавливается только факт наличия связи, а является ли она реально причинно-следственной, выясняется в ходе дальнейших исследований другого типа.

Для иллюстрации неоднозначности рассмотрите следующую ситуацию: «Один мой знакомый съел огурец и умер». В данной ситуации можно сделать три вывода о причине и следствии:

1. огурец вызвал смерть;

2. перед смертью хочется огурцов;

3. произошло простое совпадение двух событий, никак не связанных между собой.

Какие болезни чаще наследуют мальчики, а какие – девочки?

Для начала важно вспомнить, что у всех нас 23 пары хромосом – 22 пары так называемых аутосом (одинаковые у обоих полов) и 1 пара половых хромосом. Каждая хромосома из пары приходит от одного из двух родителей, а случайное сочетание X- или Y-хромосом определяет пол.

Ребенок может унаследовать наследственное заболевание, если у родителей есть скрытое носительство одинаковых рецессивных заболеваний или у кого-то есть доминантное заболевание, когда достаточно одной мутации, чтобы болезнь проявила себя. Но есть болезни, которые вызываются мутациями генов половых хромосом – Х или Y. Мы разберем наиболее частые примеры наследственных заболеваний, сцепленных с полом.

Заболевания, связанные с генами на Y-хромосоме, проявляются только у мужчин, так как Y-хромосома определяет развитие по мужскому полу и в норме не встречается у женщин. Этот тип наследования имеет специальное название – голандрический тип.

Y-хромосома содержит намного меньше генов, чем Х, большинство из которых связано с развитием первичных половых признаков, отличающих мальчика от девочки. Поэтому нарушения многих из расположенных на Y хромосоме генов ведут к бесплодию различной степени, которое детально обсуждается в другой главе книги.

Однако стоить отметить, что несколько лет назад считалось, что существует сцепленная с Y-хромосомой потеря слуха. В 2013 году связь с Y-хромосомой была опровергнута: на самом деле причиной является вставка в Y-хромосому фрагмента первой хромосомы, содержащего уже известный науке участок ДНК, связанный с потерей слуха. Предполагается, что наличие третьей копии этого участка (не важно, на какой хромосоме) приводит к развитию заболевания.

Х-хромосома, напротив, содержится у всех людей. Она является достаточно большой и содержит множество генов, не связанных с развитием пола, которые работают одинаково у мужчин и женщин. Ниже перечислены наиболее известные и часто встречающиеся Х-сцепленные заболевания:

Наследственная цветовая слепота (дальтонизм) – наследование является рецессивным, то есть для проявления заболевания у женщин нужно, чтобы обе хромосомы несли необходимую поломку в генах OPN1LW и OPN1MW. В случае с мужчинами при наличии поломки заболевание проявляется независимо от других факторов. Заболевание встречается у 7–9 % мужчин и менее чем у 1 % женщин.

Гемофилия А – тоже рецессивное заболевание, встречается у мужчин с частотой 1 из 5000 новорожденных. В случае женщин документированных случаев предельно мало.

Гемофилия В – рецессивное заболевание, встречающееся у 1 из 30 000 новорожденных мальчиков, у женщин значительно реже.

Миодистрофия Дюшенна – рецессивное заболевание, вызываемое разнообразными мутациями гена DMD и встречающееся примерно у 1 из 5000 новорожденных мальчиков и у 1 из 50 000 000 девочек.

Х-сцепленный ихтиоз – рецессивное заболевание кожи, вызываемое изменениями в гене STS и встречающееся у 1 из 2000–6000 новорожденных мальчиков, у девочек встречается намного реже.

Болезнь Брутона – рецессивный тип врожденного иммунодефицита, встречающееся у 1 из 100 000 новорожденных мальчиков и приводящее к отсутствию гуморального иммунитета, то есть отсутствию антител.

Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы – рецессивное заболевание, вызывающее разрушение красных кровяных клеток, степень тяжести которого зависит от непосредственного набора мутаций гена G6PD. Встречается значительно чаще у мужчин и значительно превалирует в определенных популяциях, в частности, у афроамериканцев с частотой 10 % среди мужчин.

Х-сцепленные доминантные заболевания статистически встречаются чаще у женщин вследствие того, что одной копии мутации достаточно для развития заболевания, а мальчики не получают Х хромосому от отца. К Х-сцепленным доминантным заболеваниям относятся Х-сцепленная гипофосфатемия, синдром Ретта, приводящий к снижению интеллекта у девочек (мальчики вообще не доживают до рождения), синдром Гольтца-Горлина и другие.

Из-за особенностей наследования эти заболевания обнаруживаются невооруженным глазом у родителей, и диагноз ставится еще в детском возрасте, поэтому скрининговые исследования при планировании беременности нужны больше для рецессивных заболеваний. Однако стоит отметить, что некоторые из Х-сцепленных доминантных заболеваний (таких как, например, синдром Ретта) вызываются спонтанными мутациями, возникающими в половых клетках при спермато- или овогенезе. Отследить такие мутации на этапе планирования семьи просто невозможно.

Как можно обнаружить наследственные болезни у плода?

Прогресс не стоит на месте. Это, разумеется, касается и медицины, в которую быстро внедряются новейшие достижения таких наук, как физика, химия и биология. Если раньше медицина всегда имела дело с уже возникшим заболеванием, а попытки его предотвращения были похожи на блуждания в потемках, современные технологии позволяют предсказывать некоторые состояния заранее. В первую очередь это касается наследственных заболеваний (подробно о наследственных заболеваниях можно прочитать в разделе «Какие болезни называют наследственными?»).

А теперь давайте поговорим непосредственно про то, как предсказать или диагностировать заболевание у плода, то есть сделать это до появления ребенка на свет. Подобная диагностика называется пренатальной (дородовой).

Существуют разные методы оценки рисков для будущего потомства, и они могут применяться, даже когда беременность еще не наступила.

Анализ родословной

Самый старый и неточный метод. При наличии достаточного количества данных позволяет рассчитать вероятность рождения ребенка с заболеванием или носителя определенного наследственного заболевания, если удастся обнаружить такое у родственников.

Анализ родословной начинается со сбора сведений о семье, и прежде всего со сбора сведений о пробанде – индивиде, который является основным предметом интереса врача. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем больше информации она может содержать. Для уточнения сведений могут потребоваться медицинские карты родственников, их фотографии. Чем больше глубина генеалогического поиска, тем ценнее и надежнее получаемая информация. По мере сбора данных составляется специальная карта. Обычно мужчину на ней обозначают квадратом, женщину – кругом, соединяющая круг и квадрат прямая линия означает брак, а в случае наличия заболевания круг или квадрат закрашивается. После того как составлена родословная, тщательный анализ позволит врачу определить, является ли заболевание доминантным (проявится при наличии хотя бы одной дефектной копии гена) или рецессивным (для проявления нужно иметь две дефектные копии гена).

Для заболеваний, являющихся аутосомно-доминантными (передающимися доминантным путем с дефектным геном, который содержится не в половых хромосомах), характерны следующие черты:

• заболевшие имеют по крайней мере одного больного родителя;

• два здоровых родителя имеют только здоровое потомство.

А вот пример родословной, в которой виден путь аутосомно-доминантного заболевания (например, хореи Гентингтона). Из нее можно сделать вывод, что из индивидов в нижнем ряду не рискует передать заболевание потомству лишь мужчина и женщина, обозначенные оранжевым цветом (при условии здоровья второго партнера). Для всех остальных риск рождения больного ребенка при условии здоровья партнера составит 50 % (рис. 1)

Для заболеваний, являющихся аутосомно-рецессивными (передающимися рецессивным путем с дефектным геном, который содержится не в половых хромосомах), характерны следующие черты:

• у здоровых родителей может быть больной ребенок, так как они могут быть носителями заболевания (рис. 2).

На этой родословной как раз можно видеть путь аутосомно-рецессивного заболевания (например, фенилкетонурии). Для наглядности здоровые носители заболевания закрашены наполовину. Обратите внимание, что в случае наличия одного больного родителя все дети будут носителями и потенциально смогут передать болезнь потомку, если их партнер будет носителем или больным.

Существуют и заболевания, сцепленные с половыми хромосомами, которые могут передаваться также доминантным или рецессивным путями (о таких заболеваниях читайте подробно в разделе «Какие болезни чаще наследуют мальчики, а какие – девочки?»). В таком случае картины родословных будут отличаться.

Так или иначе, на приведенных выше родословных мы видели идеальную картинку, которую редко можно получить в реальной жизни, особенно если про здоровье родственников мало что известно. В конце концов, легко представить, что человек никогда не видел своих биологических родителей или рецессивное заболевание в течение нескольких поколений не могло проявить себя и теперь спит в вас, ожидая своего возвращения на сцену. В таких случаях будет очень полезен следующий метод диагностики.

Рис. 2. Наследование аутосомно-рецессивного заболевания.

Генетическое тестирование родителей

Для этого родители будущего ребенка сдают свой биоматериал (кровь или слюну) на анализ. В этих биологических жидкостях находятся клетки, из которых можно извлечь ДНК на анализ. Далее проводится скрининговый анализ на отдельно взятые мутации или исследование всех известных генов методом секвенирования. Второй вариант предпочтительнее, хотя и дороже, так как дает возможность проверить носительство большего количества заболеваний. Если заболевание или его носительство выявляется у родителей, им необходимо подтвердить результат методом ПЦР-диагностики – это узконаправленный тест, позволяющий «размножить» конкретный ген и проверить его на наличие мутаций. На основе полученных данных можно спрогнозировать вероятность рождения больного ребенка и быть готовыми, если вероятность отлична от нуля.

Необходимо учитывать, что эти тесты позволяют провести скрининг далеко не на все существующие наследственные заболевания. К примеру, тот же синдром Дауна таким способом выявить не получится. Как это сделать – читайте далее.

Итак, допустим, мы успешно провели два метода диагностики, ничего не обнаружили и перешли к следующему этапу – беременности. Но расслабляться все еще рано, если мы не хотим что-нибудь пропустить. Вот что дальше по плану:

Пренатальная генетическая диагностика

Пренатальная диагностика располагает несколькими основными методами, о которых и пойдет речь.

1. Инвазивное тестирование плода

Инвазивное тестирование плода – это метод, который связан с нарушением естественных барьеров организма (кожи, слизистой) медицинскими инструментами.

Мы хотим изучить не родителей, а сам плод, который в данный момент находится в матке, и напрямую к нему подобраться нельзя. В зависимости от срока беременности мы можем попытаться сделать прокол в матке и взять образец хориона (ворсинчатой оболочки плодного яйца), добыть кусочек плаценты, проколоть плодный пузырь и взять из него на анализ околоплодные воды (они содержат клетки), а также – кровь из пуповины. Из клеток, содержащихся в извлеченных образцах, можно получить ДНК плода и проанализировать ее на предмет аномалий. На этом этапе можно выявить и так называемые хромосомные патологии – заболевания, связанные с изменением количества или структуры хромосом. К ним как раз относится синдром Дауна.

К сожалению, инвазивный метод представляет хоть и не слишком большой, но риск для плода (может произойти выкидыш). Поэтому в дополнение к скринингам были разработаны неинвазивные методы, чтобы точнее выявлять тех беременных, кому инвазивная диагностика действительно показана.

2. Неинвазивное пренатальное тестирование

В ходе этого тестирования у беременной женщины берется кровь, в которой затем анализируются небольшие циркулирующие фрагменты ДНК. В отличие от большей части ДНК, которая находится внутри клеточного ядра, эти фрагменты находятся в свободном плавании, а не внутри клеток, поэтому их называют внеклеточной ДНК. Эти фрагменты возникают, когда клетки отмирают и разрушаются, а их содержимое, включая ДНК, попадает в кровоток.

Во время беременности кровоток матери содержит смесь внеклеточной ДНК, происходящей из ее клеток и клеток плаценты. ДНК клеток плаценты обычно идентична ДНК плода. С помощью этого теста также можно обнаружить хромосомные патологии. В кровотоке матери при этом должно быть достаточно ДНК плода, что обычно происходит не ранее 10 недели беременности.

3. Преимплантационное генетическое тестирование

Существует также преимплантационное генетическое тестирование. Это исследование применяется перед тем, как подсадить женщине эмбрион, полученный путем оплодотворения яйцеклетки в лабораторных условиях – ЭКО (о нем в разделе «Как с помощью ЭКО можно избежать наследственных заболеваний?»).

Несмотря на то, что ни один метод пренатальной диагностики не даст стопроцентной гарантии выявления наследственного заболевания у плода, она позволяет с большой вероятностью спрогнозировать возникновение распространенных наследственных заболеваний что даст время принять решение о дальнейших действиях, ведь кто предупрежден – тот вооружен.

Если обнаружить в генах мутации, отвечающие за неизлечимую болезнь, можно спастись?

Еще совсем недавно на этот вопрос следовало бы ответить «нет», но теперь медицина уже располагает методами, спасающими от некоторых заболеваний, которые были нам предначертаны с рождения. Ключевыми в данном случае являются три вопроса: «Что?», «Где?» и «Когда?» Что это за заболевание и каков его механизм развития? Где в нашем теле оно разовьется? Когда выявили предрасположенность?

Методы спасения можем разделить на группы:

1. Не даем механизму, приводящему к развитию симптомов заболевания, реализоваться.

Ярким примером такого подхода является фенилкетонурия.

Фенилкетонурия – это достаточно серьезное наследственное заболевание, вызванное патогенными вариантами гена PAH. Как вы знаете, наш организм перерабатывает полученные белки до аминокислот, которые затем использует на свое усмотрение: строит на их основе нужные вещества или расщепляет и выводит. Организм людей с фенилкетонурией не может расщеплять аминокислоту фенилаланин, из-за чего она накапливается. Это может привести к повреждению головного мозга. Однако, если вовремя диагностировать заболевание (в первые дни после рождения), будет назначена специальная диета, которая поможет избежать серьезных последствий и не пострадать интеллектуально в будущем.

2. Удаляем орган, который болезнь собирается поразить.

Вспомните Анджелину Джоли. У актрисы обнаружили патогенный вариант гена BRCA1, что позволило ей предупредить развитие рака молочной железы, сделав мастэктомию (операцию по удалению молочной железы) по рекомендации врачей. Шанс заболеть у Джоли врачи оценили в 87 %, что и позволило в этом случае рекомендовать операцию.

3. Применяем метод генной терапии.

Вводим пациенту здоровую ДНК-последовательность вместо нарушенной.

Например, для лечения спинально-мышечной атрофии (СМА) используется препарат «Золгенсма». Однако препарат показал эффективность при назначении детям до 2 лет, а наиболее результативным было введение до 6 месяцев, что означает, что для получения ожидаемого результата диагноз должен быть поставлен до того, как болезнь успеет вызвать необратимые изменения.

В настоящее время успешно прошедших испытания препаратов генной терапии мало, а их стоимость очень высока, однако ожидается, что в ближайшем будущем количество заболеваний, которые можно будет лечить данным путем, значительно возрастет. Проблемой развития данного метода остается то, что некоторые болезни слишком редки (представьте себе одного заболевшего на миллион человек), что делает разработку лекарств коммерчески невыгодным для фармкомпаний. К примеру, одно из самых дорогих лекарств в мире – «Глибера», предназначавшаяся для лечения дефицита липопротеинлипазы, перестало выпускаться. По некоторым данным, за несколько лет существования препарата на рынке его купили всего один раз. Поэтому сначала, скорее всего, появятся препараты для лечения более частых наследственных заболеваний.

Может ли наследственность повлиять на способность к зачатию?

Согласно мировой статистике, около 15–20 % молодых пар сталкиваются с проблемами при попытке зачатия ребенка.

Треть всех подобных случаев связана с генетическими отклонениями одного или обоих партнеров, приводящих к снижению или отсутствию фертильности (бесплодию), то есть невозможности сформировать полностью функциональные половые клетки – сперматозоиды и яйцеклетки. Подобную клиническую картину ранее часто описывали как идиопатическое бесплодие, то есть бесплодие, причина которого не может быть определена. К счастью, стремительное развитие репродуктивных технологий и технологий лабораторного анализа позволяет все чаще устанавливать истинную причину невозможности зачать ребенка и предлагает решения проблемы. В этой главе мы поговорим об известных науке на данный момент генетических факторах бесплодия у мужчин и женщин.

В отличие от моногенных заболеваний (заболеваний, проявление которых в большинстве случаев зависит от наличия хотя бы одной патогенной генетической вариации в одном гене), факторами бесплодия зачастую становятся изменения в структуре хромосом, их количестве, а также большие делеции, затрагивающие один или несколько генов. Процессы сперматогенеза и формирования яйцеклеток биологически очень сложны и подвержены строгому контролю и содействию со стороны разных биологических систем, состоящих из множества белков. Нарушение функции хотя бы одного белка вследствие изменений в кодирующем его гене может привести к полной остановке процесса гаметогенеза.

Наиболее частым фактором бесплодия у мужчин и женщин являются хромосомные аберрации – то есть большие перестройки внутри хромосом или изменение количества хромосом. Последние принято называть изменениями кариотипа – количественного и качественного состава ядерных хромосом.

Статистика показывает, что среди бесплодных мужчин увеличение копий Х хромосомы встречается в 27 раз чаще, чем у фертильных представителей мужского пола. Увеличение копий аутосом (неполовых хромосом) встречается в 5 раз чаще. У мужчин с азооспермией (наличием менее 10 миллионов сперматозоидов в 1 мл эякулята) изменение копийности и структуры аутосом встречается в 4 % случаев, что в 10 раз чаще по сравнению со здоровой мужской половиной популяции, при более высокой степени азооспермии (менее 5 миллионов сперматозоидов в 1 мл эякулята) этот показатель увеличивается до 20 раз (8 %).

Среди мужчин с изменением количества половых хромосом наиболее частым случаем является синдром Кляйнфельтера – кариотипы 47,XXY (47 хромосом, из них две Х хромосомы и одна Y хромосома), 48,XXXY, 49,XXXXY и т. д. В одном индивидууме могут встречаться разные кариотипы – это так называемый феномен мозаицизма, когда разные клетки одного и того же организма генетически отличаются друг от друга. Синдром Кляйнфельтера имеет множество фенотипических проявлений, одним из которых является азооспермия и бесплодие. Некоторые исследования показывают, что с синдромом Кляйнфельтера способность продуцировать функциональные сперматозоиды с нормальным набором хромосом иногда частично остается, что дает возможность использовать методы вспомогательных репродуктивных технологий (например, TESE – экстракция сперматозоидов из яичка) для извлечения этих сперматозоидов и последующего искусственного оплодотворения. Однако вследствие частого возникновения хромосомных аберраций в эмбрионах, полученных от оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами отца с синдромом Кляйнфельтера, преимплантационная генетическая диагностика настоятельно рекомендуется к использованию.

Другими частыми для бесплодных мужчин кариотипами являются 47,XYY и 46,XX (описывается у мужчин как гермафродитизм, такой же кариотип свойственен здоровым женщинам). Среди них кариотип 47,XYY встречается в 4 раза чаще, чем в среднем в новорожденных мальчиках, однако фертильность таких мужчин варьируется от высокой степени азооспермии до полной фертильности. Кариотип 46,XX у мужчин часто объясняется переносом участка Y хромосомы на Х хромосому, такие мужчины всегда проявляют азооспермию.

Структурные изменения хромосом (например, делеция большого участка хромосомы) также являются частым фактором мужского бесплодия. Описаны случаи делеции длинного плеча Y хромосомы, несущего многие важные гены, определяющие развитие и поддержание половой функции. Мужчинам с такой делецией свойственны Сертоли-клеточный синдром – то есть полное отсутствие клеток-предшественников сперматозоидов в ткани семенников – и, как следствие, бесплодие. Хромосомные транслокации (перенос участка одной хромосомы на другую негомологичную хромосому) являются основной причиной олигоспермии и наиболее часто встречаются в хромосомах 13 и 14. Транслокации у мужчин не препятствуют оплодотворению, однако в подавляющем большинстве случаев приводят к самопроизвольному патологическому прерыванию беременности у женщин, вынашивающих ребенка от такого мужчины.

Существует несколько регионов Y-хромосомы, генетические изменения внутри которых (в основном, короткие делеции) часто связаны с мужским бесплодием. Эти регионы называются AZF локусами и делятся на три типа в зависимости от фенотипических проявлений: AZFa (встречается в 0,5–4 % случаев делеций в AZF), AZFb (1–5 %) и AZFc (встречается в 80 % случаев). Комбинации микроделеций в более чем одном из описанных трех регионов также встречаются, но с очень низкой частотой. Регион AZFa несет в себе два гена USP9Y и DDX3Y, микроделеции в которых вызывают Сертоли-клеточный синдром. Регион AZFb несет в себе 32 гена нескольких семейств и ответственен за нарушение и остановку мейоза в процессе сперматогенеза, приводящую к полной азооспермии. AZFc содержит 12 генов разной степени копийности, микроделеции которых приводят к вариабельным фенотипическим проявлениям от азооспермии до гипосперматогенеза – снижения количества функциональных сперматозиодов в семенной жидкости. Микроделеции региона AZFc могут передаться от отца к сыну вследствие сохранения фертильной функции и требуют дополнительного контроля. В целом, микроделеции AZF регионов являются частой причиной олигозооспермии (более 5 % случаев) и рекомендуются к анализу у мужчин с подозрением на бесплодие.

Помимо нарушений гаметогенеза бесплодие может также иметь и эндокринные причины, то есть развиваться вследствие нарушений функций желез внутренней секреции или рецепторов к продуктам их секреции. Редкие генетические вариации в гене андрогенового рецептора AR приводят к вариабельным фенотипическим проявлениям у мужчин в виде разной степени выраженности синдрома нечувствительности к андрогенам. Сперматогенез в таких случаях может быть либо слегка снижен, нарушен или полностью отсутствовать. Гипогонадотропный гипогонадизм является еще одним редким примером нарушения функции множества генов с не до конца изученной этиологией. Фенотипические проявления заболевания варьируются, наиболее явным примером проявления является синдром Каллмана, когда процесс полового созревания не завершается. Нарушение развития первичных и вторичных половых признаков с сопряженным бесплодием являются частыми спутниками заболевания. Другим связанным с эндокринной системой заболеванием является синдром персистирующих мюллеровых протоков, вызываемый генетическими вариациями в генах антимюллерова гормона AMH и его рецептора AMHR2 и приводящий помимо прочего к азооспермии. Некоторые мутации в генах лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и их рецепторов были описаны у мужчин с проявлениями гипогонадизма и азооспермии вследствие непосредственного участия ЛГ и рецептора ЛГ в сперматогенезе и формировании клеток Лейдига, продуцирующих тестостерон и другие гормоны. Функции ФСГ в контексте бесплодия мужчин пока что остаются не до конца изученными.

Моногенные заболевания (заболевания, вызываемые одной из нескольких генетических вариаций внутри одного гена) в некоторых генах также могут способствовать развитию бесплодия в виде количественных изменений сперматогенеза. Современные технологии исследований позволили связать, например, анемию Фанкони и гены FANCA, FANCM с олигоспермией, а мутации в генах TEX11, TEX14, TEX15, STAG3 – с нарушениями мейоза и олигоспермией. Качественные изменения сперматогенеза (изменение морфологии, подвижности и других функциональных параметров сперматозоидов) были связаны с генами AURKC, DPY19L2, ZPBP, PICK1, SPATA16 и DNAH1. Тестирование этих генов рекомендовано при обнаружении морфологических и функциональных изменений сперматозоидов.

Наиболее интересной причиной бесплодия у мужчин являются мутации гена CFTR, обычно приводящие к муковисцидозу. У большинства мужчин с муковисцидозом выявляется отсутствие семявыносящих протоков, что приводит к обструктивной азооспермии, то есть отсутствию сперматозоидов в семенной жидкости вследствие невозможности их транспорта из семенников. Известны случаи, когда даже незначительное снижение работы гена CFTR (например, при поломке гена только на одной из двух гомологичных хромосом) приводило к развитию обструктивной азооспермии без развития муковисцидоза.

Мутации в митохондриальной ДНК также могут приводить к нарушению фертильности у мужчин, а именно астенозооспермии – снижении мобильности сперматозоидов. Астенозооспермия является доминирующей причиной мужского бесплодия (около трети всех случаев) и связана с вариациями в генах, кодирующих некоторые транспортные РНК, расположенными в митохондриальной кольцевой ДНК.

Бесплодие часто является сопутствующим симптомом некоторых синдромов, характеризующихся широким спектром внешних проявлений. К таким синдромам относятся синдром Барде-Бидля, синдром Прадера – Вилли, первичная цилиарная дискинезия, синдром Нунан и миотоническая дистрофия.

Женское бесплодие часто описывается как недостаточность функции яичников – гипогонадизм. Как уже упоминалось выше в контексте мужского бесплодия, гипогонадотропный гипогонадизм представляет собой гетерогенную группу заболеваний, для которых на настоящий момент выявлено около 50 генов, поломки в которых ведут к развитию патологического состояния, но только менее чем для половины этих генов был найден молекулярный механизм развития заболевания.

Гипогонадотропный гипогонадизм встречается у женщин немногим реже (1:25000) чем у мужчин (1:30000). Наследование заболевания может быть как сцепленным с Х-хромосомой, так и с аутосомами.

Механизм заболевания связан с нарушением функции нейронов гипоталамуса (отдела мозга, гормонально регулирующего развитие различных органов) на ранних этапах развития организма, что влечет за собой снижение выработки гонадотропинов – гормонов, стимулирующих развитие половых желез.

Гипергонадотропный гипогонадизм отличается от гипогонадотропного чрезмерной секрецией гонадотропинов, что также вызывает нарушения функции половой системы женщин. Производство половых клеток у женщин существенно отличается от того же процесса у мужчин, а именно тем, что все ооциты (предшественники яйцеклеток) в количестве нескольких миллионов формируются на этапе эмбрионального развития, и после рождения это количество постепенно уменьшается, находясь под контролем фолликулогенеза и других процессов, уничтожающих ооциты. Скорость этих процессов может варьироваться в сторону увеличения, что иногда приводит к недостаточному количеству ооцитов к моменту полового созревания или любому моменту в течение ожидаемого периода половой зрелости. Такой феномен описывается как первичная яичниковая недостаточность.

На заре развития некоторых методов клеточной биологии гипергонадотропный гипогонадизм ассоциировался с перестройками Х-хромосомы: кариотип 45,Х (синдром Тернера), делеции длинного или короткого плеча Х-хромосомы, мозаицизм 45,Х/46,ХХ. Позднее первичная недостаточность яичников дала название многочисленным регионам Х-хромосомы, связанным с развитием одноименного клинического проявления. На настоящий момент выделяют более 14 регионов, каждый из которых содержит определенный ген, поломки которого приводят к недостаточности яичников. Например, мутации уже упоминавшегося гена AR андрогенового рецептора приводят к нарушению формирования фолликулов в яичниках, FOX04 – к нарушению развития яичников, POF1B – к разрушению клеток-предшественников яйцеклеток, FMR1 – к синдрому ломкой Х-хромосомы через измененное количество CGG нуклеотидных повторов, увеличение количества которых увеличивает вероятность нарушения функции гена.

Аутосомные гены, участвующие в эмбриональном развитии яичников и способные привести к развитию гипогонадизма, включают в себя FOXL2, NR5A1, WNT4, WT1. Эти гены работают на этапе формирования первичных половых признаков и выборе пути развития плода по мужскому или женскому типу.

Гены AIRE, ANTXR1, ATG7, ATG9, CAV1 и другие включаются в процессе формирования яичников и предшественников яйцеклеток. Помимо упомянутых, множество важных в формировании яйцеклеток генов выполняют функции разделения хромосом в мейозе, восстановлении ДНК после повреждений, развития ооцита, формирования фолликула. Нарушения чувствительности к гонадотропинам (ФСГ и ЛГ) могут быть вызваны изменениями в генах соответствующих рецепторов GPCR3, FSHR и LHCGR. Подобные нарушения ведут к отклонениям в развитии половых органов и бесплодию.

Генетические изменения митохондриальной ДНК также могут влиять на жизнеспособность яйцеклетки.

Яйцеклетки содержат больше митохондрий, чем любая другая клетка организма человека, так как митохондрии производят энергию, в огромном количестве необходимую самой крупной клетке человеческого организма.

Нарушения генов митохондрий, ответственных за производство энергии (MT-ATP, MT-CO1) могут привести к нежизнеспособности яйцеклеток. Нужно отметить, что на работу митохондрий влияют генетические изменения, в том числе и в ядерной ДНК: такое заболевание как прогрессирующая внешняя офтальмоплегия возникает вследствие мутаций гена POLG, сказывающегося в том числе на нарушении функции митохондрий. Синдром Лея и синдром Перро также сказываются на митохондриальной функции и влекут к бесплодию.

Многие из тех причин женского или мужского бесплодия, о которых говорилось выше, не были ими унаследованы, так как часто подобные изменения в ДНК возникают спонтанно еще в половых клетках родителей, которые после оплодотворения приводят к формированию эмбриона с новой мутацией во всех клетках.

Но даже при наличии генетических причин бесплодия или сниженной способности к зачатию, можно пройти консультацию генетика и сделать исследования ДНК, чтобы определить риски для будущих детей и снизить вероятность передачи им тяжелых заболеваний.

Как с помощью ЭКО можно избежать наследственных заболеваний?

Наследственные заболевания – весьма обширное понятие, которое включает в себя как моногенные болезни (вызванные мутациями в отдельных генах, например, гемофилия), так и хромосомную патологию (самый частый пример – синдром Дауна, когда есть дополнительная 21-я хромосома). Действительно, сейчас есть возможность снизить риски рождения детей с наследственными заболеваниями, где ЭКО – это только один из вспомогательных инструментов.

Сама процедура ЭКО заключается в получении половых клеток, их оплодотворении и подсадке эмбрионов женщине. Затем врач и пациент ожидают наступления беременности. Это никак не снижает риски в отношении наследственных болезней без дополнительных исследований. В среднем на 5-й день развития эмбриона есть возможность провести биопсию – взять несколько клеток для генетического анализа. Этот срок выбран неслучайно, ведь в этот момент эмбрион разделился на два типа клеток: наружный слой – трофэктодерма – в будущем станет плацентой, и внутренний слой клеток – внутренняя клеточная масса – он станет плодом. Для биопсии безопаснее всего использовать наружный слой, там больше клеток, чем во внутренней клеточной массе, и это менее травматично для эмбриона.

Когда у эмбриона взяли 5–6 клеток, можно провести генетические исследования на выявление хромосомных нарушений или же исследовать конкретные мутации в генах для проверки на моногенные болезни. Такие процедуры называют преимплатационным генетическим тестированием, или ПГТ: если тестируются хромосомы, то это ПГТ-А (анеуплоидии – количественные изменения хромосомного набора), если проверяются отдельные мутации в генах – то это ПГТ-М (моногенные заболевания).

Чтобы говорить о снижении рисков наследственных моногенных заболеваний, нужно понимать, на какие именно мутации мы хотим проверить эмбрионы. Для этого обычно проводят исследование обоих родителей и выясняют, в отношении каких заболеваний есть риск для потомства. И только потом можно проверять эмбрионы. После ПГТ-М становится известно, унаследовал ли эмбрион мутации или нет, и, соответственно, можно выбрать для переноса женщине только тех, которые будут здоровы.

ПГТ-А позволяет шире взглянуть на генетику эмбрионов и проверить сигнал со всех 23 пар хромосом, и если хромосомный набор эмбриона в норме, то он рекомендован к переносу. Если есть какие-то изменения, то чаще всего такие эмбрионы не рекомендуется переносить, но бывают и некоторые исключения в виде мозаичных эмбрионов, когда только в нескольких клетках выявляются хромосомные отклонения. Это всегда требует консультации генетика, и универсальных ответов пока нет.

Даже такая процедура, как ПГТ, не гарантирует рождение здоровых детей, так как исследуется лишь внешняя часть эмбриона и она не может полностью представлять весь эмбрион. Поэтому после любого ПГТ всегда рекомендована вторая проверка – инвазивная диагностика во время беременности, по результатам которой становится известно, есть ли генетические нарушения в клетках самого плода или нет.

На сегодняшний день нет способов, которые бы давали гарантию или говорили о том, чего можно избежать. Но есть хорошо работающие технологии, сочетание

которых помогает достоверно снизить риски. А процедура ЭКО – это один из вспомогательных инструментов в способе снизить риски для потомства.

Связаны ли с возрастом женщины риски генетических нарушений у плода?

Половые клетки, заложенные еще во время внутриутробного развития будущей женщины, не становятся лучше с каждым годом, это данность. После 30 лет качество яйцеклеток начинает снижаться, и это повышает риски хромосомной патологии у плода.

На этапе внутриутробного развития плода женского пола ооциты как бы застывают в самом первом шаге превращения в заветную яйцеклетку и ждут наступления у девочки менструаций и формирования цикла. Тогда каждый месяц дозревает в среднем один доминантный фолликул и женщина получает шанс на беременность.

Больше 90 % хромосомных аномалий в эмбрионах вызваны ошибочным делением материнских половых клеток. Дело в том, что вопреки общепринятому пониманию процесса оплодотворения как слияния двух половых клеток с одинарным (гаплоидным) набором хромосом (23+23) есть особенность, заключающаяся в том, что гаплоидный сперматозоид (23) оплодотворяет вовсе не яйцеклетку с таким же одинарным набором хромосом, а ооцит 2-го порядка, который содержит 46 хромосом, представленных парными хроматидами.

Поэтому последнее деление ооцита происходит сразу после оплодотворения, и отделяется последнее полярное тельце с лишними 23 хромосомами (рис. 3).

С возрастом женщины процесс равномерного разделения хроматид в завершении деления половой клетки происходит менее слаженно и две 21-е хромосомы могут остаться в яйцеклетке, и при присоединении одной 21-й хромосомы от отца возникает трисомия 21-й хромосомы.

Из всех хромосомных синдромов трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна, считается самым частым. По данным в США, примерно 1 из 780 детей рождается с дополнительной 21-й хромосомой.

Риск начинает заметно возрастать после 35 лет и к 40 годам приближается к значению 1:100.

Важно понимать, что риск снижается по мере увеличения срока беременности, поскольку около 30 % плодов останавливаются в развитии между 12 и 40 неделями беременности.

Часто женщина хочет узнать о риске синдрома Дауна у плода до зачатия, чтобы все предусмотреть. Но биологический механизм развития трисомии 21-й хромосомы таков, что она возникает только после зачатия и до беременности точный риск определить сложно. Однако возможно исследовать эмбрионы в программе ЭКО на хромосомные патологии и до беременности узнать о рисках и снизить их с помощью переноса в полость матки только хромосомно здоровых эмбрионов.

В остальных случаях и при естественной беременности всегда рекомендован скрининг 1 триместра на хромосомные патологии, чтобы как можно раньше узнать о здоровье развивающегося плода.

Что происходит с генами «старородящих» мужчин? Когда поздно становиться отцами?

Сегодня хорошо изучено влияние возраста женщин, их сопутствующих заболеваний, вредных привычек, приема некоторых лекарств на риск врожденной патологии у будущих поколений. Однако появляется все больше научных исследований, показывающих, в какой степени от отцов зависит здоровье будущих детей.

Когда говорят о возрасте мужчин, то после 40–45 лет с точки зрения науки и медицины действительно могут повышаться риски для потомства. Есть данные, что с возрастом мужчины повышаются риски генетических, хромосомных и многофакторных заболеваний у будущих детей. Так, например, риск рождения ребенка с синдромом Дауна в 4,5 раза выше, если отцу больше 49 лет. Вероятность аутизма у ребенка возрастает в 5,7 раз, если отцу на момент зачатия больше 40. В среднем существует риск 1:50 родить ребенка с врожденными аномалиями, а у отцов «в возрасте» эта цифра вырастает до 1:40.

Следует правильно понимать формулировки «риск повышается в N раз»: есть средний риск, от которого мы отталкиваемся, и его умножаем на N. Поэтому у возрастных отцов конечная величина риска может быть 0,6 % при среднем риске 1:700.

Причина – в случайных изменениях ДНК при делении клеток. Однако бóльшая часть спонтанных ошибок в ДНК исправляется внутренними механизмами клетки, а часть остается в виде закрепившихся новых мутаций. Для самого человека это часто остается незамеченным, но если такие мутации возникают и остаются в половых клетках мужчины, то есть риск передачи их будущим детям в виде наследственных заболеваний.

Риск новых генетических мутаций растет линейно по мере старения организма. Так, новых доминантных мутаций в 4–5 раз выше у отцов от 45 лет и старше, чем у мужчин в возрасте чуть более 20 лет. Иногда достаточно только мутации в одной из двух копий гена, чтобы болезнь себя проявила у будущих поколений. Такие болезни называются доминантными.

Есть два типа влияния возраста отца на здоровье будущего ребенка. Один относится к аутосомам (22 парам хромосом), а другой – к Х-хромосоме. У детей обнаруживаются новые аутосомные мутации, вызывающие доминантные состояния. Их болезни напрямую связаны с тем, в каком возрасте был отец на момент зачатия. Новые мутации в Х-хромосоме у детей обычно не проявляются. Они передаются дочерям, у которых в будущем могут родиться сыновья с риском Х-сцепленных заболеваний. Это косвенный эффект отцовского возраста и эффект возраста деда по материнской линии.

Какие болезни могут получить дети от возрастного отца?

Примеры аутосомно-доминантных состояний, связанных с пожилым отцовским возрастом, включают:

• ахондроплазию;

• нейрофиброматоз;

• синдром Марфана;

• синдром Тричера-Коллинза;

• синдром Ваарденбурга;

• танатофорную дисплазию;

• несовершенный остеогенез;

• синдром Аперта.

Также повышается риск аутизма, шизофрении, эпилепсии у детей, рожденных от возрастных отцов.

Увеличивается риск развития патологии, если оба родителя в достаточно зрелом возрасте для деторождения. Такие риски можно посчитать для синдрома Дауна. Базовый риск по возрасту матери умножается на коэффициент возраста отца. Допустим, обоим родителям по 40 лет. Риск родить ребенка с синдромом Дауна у женщины – 1:70. Он умножается на коэффициент 1,37 возраста мужчины. Получается цифра 1,96 %. Этот показатель может стать поводом для инвазивной диагностики: либо забора клеток хориона, либо амниотической жидкости, либо пуповинной крови. Такой способ диагностики может вызвать угрозу выкидыша в 1–2 %.

Почему проблемы бесплодия часто связаны с мужским здоровьем?

В системах здравоохранения разных стран клиническое состояние бесплодия определяется, согласно рекомендациям ВОЗ, как невозможность забеременеть после года регулярного незащищенного секса с партнером и воздержания от применения противозачаточных средств. В случае непосредственно женского бесплодия последовательные преждевременные патологические прерывания беременности также являются клиническим проявлением бесплодия. В предыдущих главах мы рассмотрели возможные генетические причины бесплодия мужчин и женщин, а в этой главе попробуем разобраться в достаточно щекотливом из-за мизогинических предубеждений вопросе – кто же в семье чаще является причиной невозможности зачать ребенка.

Необходимо начать с того, что текущий предмет обсуждения является чисто статистическим по своей при-

роде и, как следствие, зависит от доступности и качества статистических данных, механизмов их получения и инструментария исследований. Все эти факторы, к сожалению, чрезвычайно гетерогенны не только в разных странах, но и разных учреждениях здравоохранения, поэтому научные данные до сих пор значительно отличаются от исследования к исследованию.

Феномен бесплодия в паре мужчины и женщины может быть разделен на четыре категории:

4. проблемы с фертильностью обнаружены у женщины;

5. проблемы с фертильностью обнаружены у мужчины;

6. проблемы с фертильностью обнаружены у обоих партнеров;

7. источник проблем не локализован (идиопатическое бесплодие).

Согласно статистике в некотором ограниченном количестве авторитетных источников научной информации, в 35 % случаев причина невозможности зачатия ребенка парой может быть обнаружена у женщины, в 30 % – у мужчины, в 20 % – у обоих партнеров. Оставшиеся 15 % представляют собой случаи, где современными методами исследования не удалось установить причину. Такие цифры говорят о примерно одинаковом вкладе женского и мужского бесплодия в наблюдаемую статистику.

Нужно помнить о том, что при невозможности зачать ребенка, нельзя насильно заставить партнера пройти обследование, поэтому иногда данные о частоте бесплодия или проблем с зачатием смещаются в сторону женщин, так как мужчины достоверно реже участвуют в исследованиях совместно с женщиной.

Однако исследования сообщают о все чаще встречающихся сексуальных дисфункциях мужчин и связывают это с их образом жизни, курением, психологическими особенностями и проблемами, психологическим фоном в отношениях и другими факторами. Тем не менее фокус сексологических исследований до недавнего времени был сосредоточен на женщинах, оставляя мужскую сексуальность и подлежащую психологию нераскрытой и обесцененной в контексте научного знания. К счастью, понимание и осознание охвата и ограничений существовавшего ранее подхода позволит в будущем лучше понять причины тех или иных особенностей сексуального поведения человека и связанных с ними общечеловеческих проблем.

Можно ли победить наследственные генетические мутации?

Существует класс заболеваний, развитие которых связано с генетической составляющей – «поломкой» в том или ином гене, кодирующем жизненно-важный белок. Прекращение выполнения белком его функции или снижение эффективности выполнения этой функции ведет к развитию заболевания и очень часто существенному сокращению ожидаемой продолжительности жизни индивидуумов, имеющих в геноме эти генетические вариации. К сожалению, подобные генетические вариации не всегда являются наследственными, то есть передающимися от родителей к ребенку. Иногда возникают спонтанные, так называемые де-нова мутации в процессе образования половых клеток мужчины и женщины, что приводит к наличию у ребенка генетических вариаций, которые отсутствуют у его родителей и делают невозможным обнаружение потенциальных рисков при планировании беременности.

Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний плода остается самым эффективным подходом для получения информации о рисках беременности и развития патологических состояний ребенка, однако вследствие ограниченности методов диагностики, отношения к искусственному прерыванию беременности и других факторов многие генетические заболевания продолжают диагностироваться у детей, заостряя проблему поиска лечения, направленного на механизм развития заболевания, а не облегчение симптомов.

Большинство генетических заболеваний являются редкими, что мешает эффективному и экономически выгодному процессу разработки и вывода на рынок лекарственных препаратов для лечения, направленного на конкретную «поломку», без государственных дотаций.

Стоимость существующих лекарственных препаратов для лечения некоторых генетических заболеваний составляет сотни тысяч долларов США за один курс, что дополнительно создает проблему недоступности препаратов даже для заболеваний, которые технически можно лечить.

В этой главе мы разберем несколько примеров наиболее известных врожденных генетических заболеваний и механизмов борьбы с ними (как одобренных регуляторами, так и находящихся в стадии клинических исследований), которые в общем смысле можно распространить на многие другие генетические заболевания.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний в категории редких, затрагивая приблизительно одного из 10–11 тысяч новорожденных. Заболевание является аутосомно рецессивным, то есть ген SMN1, вариации в котором ответственны за заболевание, располагается не на половых хромосомах, и для проявлений симптомов СМА нужно наличие определенных генетических вариаций на обеих парных хромосомах, несущих этот ген (рис. 4).

СМА – это нейромышечное заболевание, приводящие к потере функций двигательных нейронов в определенных отделах спинного мозга и мышечной атрофии. Выделяют несколько типов СМА в зависимости от возраста человека в момент появления симптомов и степени выраженности этих симптомов, однако самые распространенные типы СМА дают о себе знать до трехлетнего возраста и приводят к смерти до половой зрелости при отсутствии лечения.

Механизм развития СМА заключается в следующем: ДНК человека содержит ген SMN1, необходимый для функционирования моторных нейронов спинного мозга. Процесс синтеза белка, если упрощенно, состоит из двух этапов: транскрипции и трансляции. Транскрипция – это процесс синтеза мРНК (матричной РНК, messenger RNA) на базе ДНК. Трансляция – процесс синтеза белка на базе мРНК. В случае с СМА проблема кроется в механизмах транскрипции, а именно сплайсинге.

Дело в том, что почти любой ген на ДНК намного длиннее мРНК, которая транскрибируется с этого гена, вследствие наличия в ДНК интронов и экзонов. Экзоны – это участки ДНК внутри гена, кодирующие значимую последовательность для синтеза белка, и именно последовательности экзонов содержатся в мРНК. Интроны, напротив, не содержатся в мРНК и содержат незначимые непосредственно для структуры белка последовательности. Сплайсинг – это процесс вырезания интронов при созревании мРНК и соединения в нужном порядке оставшихся экзонов. На концах интронов есть специальные короткие нуклеотидные последовательности – сайты сплайсинга, маркирующие места разрыва и определяющие границы последовательности, которую нужно вырезать из мРНК. Замена нуклеотидов в таких сайтах ведет к нарушению сплайсинга и потере одного или нескольких экзонов из мРНК, что, в свою очередь, приводит к трансляции нефункционального «обрезанного» белка.

В геноме человека есть два гена, кодирующих один и тот же белок SMN, необходимый для выживания моторных нейроном спинного мозга, – SMN1 и SMN2. Любой индивидуум с диагностированной СМА в подавляющем большинстве случаев не имеет гена SMN1 вследствие его полной делеции, то есть удаления большого участка ДНК, содержащего в себе ген SMN1. В то же время ген SMN2 продолжает работать, однако обычно он несет в себе генетическую вариацию в одном из сайтов сплайсинга, приводящую к удалению 7 экзона гена SMN2 из мРНК, что приводит к синтезу нефункционального белка SMN (рис. 5).

Два из трех существующих на данный момент лекарственных препарата для лечения СМА способны изменять механизм сплайсинга в необходимом участке гена SMN2 для того, чтобы 7 экзон не удалялся из мРНК и нейроны были способны синтезировать полностью функциональный ген SMN. Это препараты SPINRAZA® (одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2016, Европейским агентством лекарственных средств в 2017 и Министерством здравоохранения РФ в 2019) и EVRYSDI® (одобрен в США и России в 2020, в Европе в 2021). Третий препарат – ZOLGENSMA® – является генотерапевтической векторной системой, в которой в качестве вектора (доставщика) используется определенный серотип аденоассоциированного вируса (AAV), несущего в себе полностью функциональный ген SMN1.

AAV являются частым инструментом таргетной доставки генетического материала, так как разные серотипы вируса (как оригинальные, так и химерные – сочетают в себе свойства разных серотипов) специфичны к определенной ткани и могут таргетно проникать в определенные клетки. Более того, используемые для генной терапии AAV не способны реплицироваться в клетках человека и не встраивают генетический материал в геном человека. В случае препарата ZOLGENSMA® полностью функциональный ген SMN1 доставляется в нейроны вирусом и в течение некоторого продолжительного времени может транскрибироваться и транслироваться, восстанавливая функцию моторных нейронов спинного мозга (рис. 6).

Миодистрофия Дюшенна – еще одно интересное с точки зрения терапии генетическое заболевание, диагностируемое у одного из 3–5 тысяч мальчиков. Заболевание является Х-сцепленным, то есть ген (DMD), ответственный за заболевание, располагается на Х хромосоме, что объясняет сцепленное с полом наследование. Ген DMD кодирует белок дистрофин, выполняющий функцию якоря, связывающего внутриклеточный скелет, мембрану и внеклеточный матрикс в сократимых тканях – мускулатуре. Нарушения синтеза дистрофина приводят к потере им своей функции и вызывают постепенно развивающееся в мышцах воспаление, отек, слабость и потерю сократительной функции.

Рис. 6. Генная терапия спинальной мышечной атрофии.

Эти симптомы проявляются с раннего возраста и при отсутствии лечения ведут к дыхательной и сердечной недостаточности и смерти из-за потери диафрагмой и сердцем своих сократительных функций в возрасте 16–19 лет.

Ген DMD является самым длинным геном в геноме человека (примерно 2,3 миллиона нуклеотидов), однако 79 экзонов – участков гена, кодирующих белок, – составляют всего лишь 0,5 % его длины. Большая длина гена обуславливает его подверженность мутационному процессу, причем большинство мутаций является делециями, то есть хромосомными перестройками, при которых происходит потеря участка хромосомы, меньшая часть – дупликациями. В зависимости от типа генетических вариаций, приводящих к потере дистрофином своей функции, применяют разные подходы к генной терапии заболевания (рис. 7).

Некоторые короткие делеции и дупликации внутри какого-либо экзона гена могут приводить к сдвигу рамки считывания. Дело в том, что каждая аминокислота – то, из чего как из кирпичиков собирается белок, – кодируется тремя нуклеотидами (триплетами). Удаление или вставка некратного трем количества нуклеотидов приводит к тому, что все последующие триплеты после нуклеотидной замены по ходу чтения ДНК сдвигаются и начинают кодировать отличную от оригинальной аминокислоту, что вызывает потерю белком его функции (рис. 8).

К счастью, существуют лекарственные препараты группы антисмысловых олигонуклеотидов (короткие последовательности до 25 нуклеотидов длиной), которые позволяют предотвратить встраивание «сломанного» экзона в мРНК (произвести «скиппинг» этого экзона), то есть просто вырезать один экзон в процессе сплайсинга, который обсуждался выше. Для дистрофина, имеющего в своем составе большое количество экзонов, кодирующих повторяющиеся белковые фрагменты, потеря одного такого фрагмента не является критичной и сохраняет функциональность продукта трансляции мРНК без одного экзона. Такими препаратами являются Eteplirsen (Exondys 51®, одобрен в США в 2016, в России не одобрен), Golodirsen (Vyondys 53®, одобрен в США в 2019, в России не одобрен), Viltolarsen (Viltepso®, одобрен в США в 2020, в России не одобрен).

Часть нуклеотидных замен в гене DMD может приводить к замене кодона, кодирующего аминокислоту в каком-либо экзоне, на так называемый стоп-кодон. Стоп-кодон означает терминацию (прекращение) трансляции белковой цепи на матрице мРНК. В нормальной ситуации стоп-кодон расположен в конце последнего экзона гена и не может располагаться где-либо еще, поскольку его наличие в любом другом месте в экзонах гена приводит к предварительной терминации трансляции и обрезанию белка, который, разумеется, теряет функцию (рис. 9).

Лекарственный препарат Ataluren (Translarna®, одобрен в некоторых странах Евросоюза в 2014, не одобрен в США и России) используется для предотвращения предварительной терминации трансляции дистрофина и тем самым способен восстанавливать трансляцию полностью функционального белка, однако сам препарат имеет множество побочных эффектов (рис. 10).

Нужно отметить, что в случае миодистрофии Дюшенна вследствие высокого разнообразия генетической составляющей развития заболевания, имеющиеся лекарственные препараты на рынке покрывают только наиболее частые случаи (например, препараты Eteplirsen, Golodirsen и Viltolarsen используются для скиппинга 53 экзона гена DMD). Редкие случаи, даже если они обусловлены той же механикой генетических изменений (сдвиг рамки считывания в 51, а не 53 экзоне), могут остаться без доступной терапии.

Генотерапевтические методы лечения миодистрофии Дюшенна также включают пока что не одобренные и находящиеся в стадии разработки подходы с использованием уже упомянутых аденоассоциированных вирусов для доставки функционального аналога гена DMD. Помимо этого разрабатываются подходы по искусственному увеличению экспрессии (синтеза) белка утрофина, функционального аналога дистрофина. Самые современные методы редактирования ДНК (CRISPR/Cas9 и различные комплексы нуклеаз) также изучаются в животных моделях миодистрофии Дюшенна и, вероятно, смогут войти в стадию клинических испытаний в ближайшем будущем.

В целом, можно сказать, генная терапия врожденных заболеваний в настоящий момент развивается как никогда активно, однако есть множество существенных преград на пути к победе над наследственными заболеваниями. Низкая частота возникновения заболеваний увеличивает стоимость и продолжительность его разработки и проведения клинических испытаний. Чрезвычайно сложный процесс непосредственно разработки и синтеза приводит к огромным ценникам на препараты, а отсутствие государственной поддержки фармкомпаний и населения может полностью оставить заболевание без терапии. Помимо этого одно заболевание может быть вызвано набором разных генетических изменений, каждое из которых требует свой подход к терапии и, по сути, свой отдельный препарат.

Можно ли повлиять на наследственность?

Наследственность определяет некоторые аспекты нашей жизни, и зачастую это не самые приятные вещи – заболевания, предрасположенности и т. д. Желание человека улучшить качество жизни для себя и своей семьи при наличии каких-либо наследственных изменений неизбежно сталкивается с невозможностью это сделать на текущем уровне развития науки. В этой главе мы поговорим о том, как можно сосуществовать и что можно сделать с тем, что заложено в нас природой.

Начнем с того, что человечество до конца не знает все аспекты существования индивидуума, которые подвержены влиянию генетики. Ранее были найдены связи между генетикой и предпочтениями в еде и напитках, уровнях гормонов и некоторых биологически значимых физиологических показателях организма, морфофизиологических параметрах (рост, цвет волос, запах тела и т. д.) и множеством других параметров, которые сложно представить связанными с определенными генетическими вариациями в ДНК, унаследованными от родителей. Иногда такие связи являются статистически более значимыми, иногда менее. От степени значимости зависит то, насколько высокой является вероятность проявления того или иного признака у разных людей с одинаковым набором генетических вариаций в определенном месте генома. Предрасположенность к успеху в занятиях определенным видом спорта, например, является с этой точки зрения чрезвычайно слабо зависящим от генетики признаком. Подобные признаки зачастую не определяют качество жизни человека, однако могут являться значимыми в медицине и делать врачебные решения более точными и персонализированными.

Важным примером медицинского применения генетических исследований является фармакогенетика. Для множества опасных лекарственных веществ (антидепрессанты, антикоагулянты, иммунодепрессанты, анестетики) описана и доказана связь генетики и метаболизма этих веществ, то есть того, насколько быстро лекарство усваивается, насколько эффективно работает, насколько высоким может быть риск развития тяжелых побочных реакций. Использование фармакогенетических знаний необходимо для улучшения качества жизни пациента и экономии времени при лечении.

Существует категория некоторых фенотипических (внешних) и психологических проявлений, которые неоднозначно зависят от генетических особенностей организма. Для таких признаков используют понятие предрасположенности, то есть высокой или низкой вероятности проявления того или иного признака у человека с определенными генетическими вариациями по сравнению с человеком без этих генетических вариаций при прочих равных условиях.

Предрасположенность (к развитию заболевания) не является «приговором», так как это исключительно статистическая характеристика, существенное влияние на которую также оказывают факторы внешней среды: питание, физическая активность, образ жизни, лекарственные препараты, вредные привычки.

Для многих подобных заболеваний существуют превентивные меры, направленные как раз на изменение факторов внешней среды. Во многих случаях образ жизни может предотвратить развитие предрасположенности в настоящее заболевание, перевешивая влияние генетики. Такой же подход в общем случае может быть применен и к когнитивным признакам человека, таким как интеллект.

Некоторые генетические особенности существенно влияют на качество жизни еще на ранних ее этапах. Обычно это генетические мутации, вызывающие тяжелые заболевания и приводящие к неспособности организма поддерживать свои функции. Последние научные исследования и разработки активно используются именно в таких ситуациях, где без преувеличений стоит вопрос жизни и смерти. К сожалению, человечество по-прежнему не может изменять ДНК в людях. Мы успешно можем это делать в других организмах, однако этические соображения и недостаточная уверенность в безопасности не позволяют производить, например, редактирование генома у людей. Все, что мы можем успешно делать, – это использовать наши знания о функционировании биологических систем для того, чтобы «обмануть» генетику, то есть изменить отлаженный эволюцией процесс работы того или иного белка так, чтобы уменьшить негативный эффект от генетической поломки.

В целом, повлиять на наследственность в организме можно, и человечество обладает необходимым инструментарием для этого, однако применение подобного инструментария для организма человека запрещено и даже наказывается не только научным сообществом, но и государственными надзорными органами. Нужно отметить, что причина этого не только в не до конца изученной безопасности (или опасности) методов редактирования генома людей, но и в том, что применение этих методов открывает двери для евгеники, которая в настоящий момент подвергнута остракизму после расовых экспериментов и появления националистических настроений в обществе.

Наркоз: как узнать есть ли у меня риск не проснуться?

Наркоз – безусловно, одно из величайших изобретений в медицине, которое дало возможность спокойно и безболезненно осуществлять самые сложные хирургические операции. Однако многих людей наркоз пугает чуть ли не больше самой операции. Давайте выясним, есть ли у этого страха научные основания.

Злокачественная гипертермия

Действительно, такие опасения могут быть не лишены оснований, потому что существует реакция злокачественной гипертермии. Эта реакция может возникать при применении летучих анестезирующих газов (десфлюран, энфлуран, галотан, севофлуран) или миорелаксанта сукцинилхолина. В редких случаях у людей, подверженных риску злокачественной гипертермии, проявляются признаки реакции не только во время наркоза или после него, но и после интенсивной физической нагрузки, во время чрезмерной жары или при приеме статинов, используемых для снижения уровня холестерина.

При злокачественной гипертермии температура тела значительно повышается, мышцы твердеют и спазмируются, может происходить рабдомиолиз – разрушение мышечной ткани, сердцебиение и дыхание учащаются. Без своевременного лечения подобное состояние может привести к летальному исходу.

Если реакция не возникла во время первого воздействия анестезирующих газов, она все еще может развиться в будущем.

Причины

У человека синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что если он есть у одного из родителей, то шанс передать патологию детям составляет не менее 50 %. Признаки и симптомы злокачественной гипертермии непосредственно связаны с неконтролируемым высвобождением внутриклеточного кальция в скелетных мышцах. Высокий уровень внутриклеточного кальция приводит к активации мышечных сокращений, повышенному потреблению кислорода, производству углекислого газа, расходу АТФ и теплообразованию. В большинстве случаев (но не всегда) у таких людей имеется мутация в гене RYR1, отвечающего за образование кальциевого канала, который называется рианодиновым рецептором (RYR). Канал тесно связан с другими белками и структурами. Иногда могут быть поражены и другие гены.

Как узнать, находитесь ли вы в группе риска?

Золотым стандартом диагностирования склонности к злокачественной гипертермии является галотан-кофеиновый контрактурный тест. Для этого теста необходимо взять биопсию мышц и подвергнуть образец мышцы воздействию галотана и кофеина, чтобы проанализировать его реакцию на анестезирующий газ. Согласно одному из существующих протоколов, человек считается восприимчивым к злокачественной гипертермии, когда результаты теста и на кофеин, и на галотан положительные. Если только один тест положителен, диагноз считается сомнительным. Галотан-кофеиновый контрактурный тест является дорогостоящим, проводится только в специализированных центрах тестирования (в России сейчас не применяется), требует хирургического вмешательства для изъятия образца и может давать сомнительные, а также ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Можно также сделать генетическое тестирование, однако необходимо помнить, что реакцию злокачественной гипертермии могут провоцировать множество мутаций в разных локусах, часть из которых, возможно, еще не выявлена учеными.

Лечение

Основным препаратом для лечения злокачественной гипертермии является препарат дантролен. Он блокирует рианодиновые рецепторы и уменьшает внутриклеточную

концентрацию кальция. Препарат вводится немедленно при подозрении на злокачественную гипертермию.

Также применяются симптоматические средства – пакеты со льдом, подача кислорода через маску, антиаритмические лекарственные средства.